高血压药物相关基因多态性的研究进展

高血压病很常见，全球约有超过10亿的高血压患者需要接受药物治疗，个体化基因导向治疗在高血压治疗中越来越重要。

受体相关基因多态性

β1-肾上腺素受体（ADRB1）基因

β1-肾上腺素受体位于人类染色体臂q24-26，长度为2.4kb，没有内含子，共编码个氨基酸残基，早在年就有学者在人类胎盘中分离出来。

ADRB1属于G蛋白偶联家族，是心肌细胞表达的最重要的肾上腺素受体，其表达的量和质的改变，可直接影响血压高低。

ADRB1存在近20种单核苷酸多态性，其中，与高血压有关的基因位点中研究最多的是ArgGly和Ser49Gly。通过对ADRB1基因多态性与高血压关系进行Meta分析认为，特别在东亚地区Arg等位基因会降低患高血压风险。

血管紧张素II-1型受体（AGTR1）基因

AGTR1是由肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的初始底物血管紧张素原（AGT）转化而成的，它位于3q21-25，长度为47kb，包括4个内含子和5和外显子，由个氨基酸残基构成，对血压的调节有重要作用。

近年来对AGTR1基因多态性的研究也越来越多。有研究发现，AGTR1基因AC多态性是高血压发病的独立危险因素，可能参与高血压发生及靶器官的损害。对名高血压患者进行AGTR1基因AC多态性的检测发现，AGTR1基因可能是高血压发病的遗传标志。

对上海地区60名老年高血压患者进行分析研究发现，血管紧张素II-1型受体拮抗剂对不同AGTR1基因型的老年高血压患者均有降压疗效，但其疗效与是否携带C等位基因无关。

药物代谢酶相关基因

CYP3A5

CYP3A5和CYP3A4共同参与了约一半的常用药品在人体内的代谢过程。

CYP3A5是细胞色素PA家族中的一个重要亚型，它的活性和表达存在很大的种族和个体差异，这种差异普遍认为与单核苷酸的多态性有关，其主要的调控方式是基因的变异。基因突变能够引起酶活性及数量变化，导致相应底物的代谢能力和速率发生变化。

目前CYP3A5的一个重要的突变型为CYP3A5*3，它的等位基因突变在各族人群中发生率最高，存在明显的种族差异。在白种人中的发生频率为85.0%～95.0%，在黑种人中的发生频率为27.0%～50.0%。

对名中国汉族健康志愿者进行CYP3A5*3基因型分析，结果显示纯合、杂合和野生基因型发生频率分别为57.3%、34.3%和8.4%。

对名高血压患者进行基因型检测及口服氨氯地平治疗，结果表明CYP3A5*3基因可以增加氨氯地平的降压疗效。

CYP3A4

CYP3A4基因存在于人类染色体7q21.3-22.1，长度为27Kb，包含12个内含子和13个外显子。它主要存在于人的肝脏及肠道中，约占CYP酶总量的25%左右。

CYP3A4基因在汉族人群中的分布有较大差异，其AA、GA和GG型频率分别为4.1%、37.9%和58.0%。

对名高血压患者研究表明，CYP3A4基因多态性可以影响氨氯地平的降压疗效，CYP3A4不同基因型对氨氯地平降压幅度不同，可能与CYP3A4基因突变导致酶活性增强，从而增加了氨氯地平清除率有关。

CYP2D6

CYP2D6是重要的细胞色素P药物代谢酶之一，参与药物I相代谢并且在内源性和外源性物质代谢中发挥了极其重要的作用，目前已发现CYP2D6基因的突变位点有一百多种。其位点的突变能够使酶活性、数量发生改变，从而影响药物代谢水平。

在中国，CYP2D6*10是其中最常见的基因型，其发生频率接近50%，药物代谢率较高。这个频率与日本和韩国相似。

但在西方种族中，CYP2D6*10的基因发生率差异很大，欧洲白种人及土耳其人基因突变频率较低，高加索人发生频率仅为5%，药物代谢率低。

对名高血压患者进行基因导向个体化与常规应用美托洛尔治疗的对比分析，表明基因导向个体化疗效优于常规治疗，且不良反应低。

血管紧张素转换酶基因

ACE是肾素—血管紧张素—醛固酮系统中重要的关键酶，它能催化血管紧张素I转化为具有缩血管活性的血管紧张素II，对血压的调节有重要作用。

ACE基因位于人类染色体17q23，长为21kb，包含25个内含子和26个外显子。其中位于第16的内含子可扩增出插入片段（I）和缺失片段（D），从而影响ACE基因的多态性，参与血压调节。

多耐药酶基因

多耐药基因ABCB1位于人类第7号染色体（q21.1），编码P-糖蛋白。所以ABCB1基因多态性可能会影响P-糖蛋白的表达，进一步影响药物在体内的血药浓度，从而对血压产生影响。

对94名高血压患者进行研究发现，不同ABCB1基因型的高血压患者对厄贝沙坦的耐药程度不同，导致厄贝沙坦降压疗效不同。对佳木斯地区名高血压患者进行研究得出，ABCB1不同基因型与美托洛尔的降压疗效有关，为精准治疗高血压提供了理论依据。

随着对基因组学的深入研究，高血压药物相关基因多态性在不同个体中对药物疗效的影响正在逐步被阐明。在中国，还需要更大样本、更深入的研究，进一步实现个体化用药，推进精准治疗的发展。