近年来，随着经济的不断发展进步，慢性疾病已经取代了传染性疾病，成为了人类“头号杀手”，现代人类所患慢性疾病中有45%与生活方式有关，如高血压、冠心病、过度肥胖、糖尿病和恶性肿瘤等，并且已经有逐渐“年轻化”的趋势，由于常常与生活方式有关，又将这类疾病成为生活方式病。这些疾病需要终生服药，但常常导致药物依从性降低，因此使用疫苗来纠正病理过程成为科学家们新的研究重点。本文综述了治疗性疫苗在几种慢性疾病领域的研究进展。

“生活方式病”是指由于人们的衣、食、住、行等日常生活中的不良行为，导致的身体或心理的慢性非传染性疾病。也有一些人将生活方式病成为“富贵病”。研究表明，不良的生活方式不仅使患糖尿病、心血管疾病和癌症的危险性大大增加，而且45岁以后的死亡率比生活方式健康的人群高出数倍。世界卫生组织研究发现，个人的健康与寿命，60％取决于生活方式，17％取决于环境因素、15％取决于生物学因素，只有8％取决于医疗卫生。

图1:生活方式病

糖尿病是以慢性高血糖为特征的慢性代谢性疾病，分1型和2型（T1DM/T2DM）。T1DM的发生由于胰腺β细胞自身免疫攻击导致β细胞严重破坏，T2DM通常由于不健康的生活方式导致β细胞功能代偿失调，表现为明显的胰岛素抵抗。胰腺β细胞自身免疫包括自身免疫触发、自身免疫建立、炎症发作、β细胞破坏、β细胞本能再生和永久性破坏。

图2：造成糖尿病的几种因素

疫苗是为这些过程设计的，以防止触发，诱导免疫耐受，阻止或改善免疫攻击，并促进β细胞的产生和耐受环境。目前已经完成的糖尿病疫苗临床试验超过30项，正在进行的临床试验汇总如下：

表1:正在进行临床试验的糖尿病疫苗

2.1T1DM疫苗

T1DM疫苗是为了消除β细胞的细胞毒性T细胞，GAD是T1DM自身免疫应答的重要靶点，实验表明，20μg的GAD加明矾两次给药产生积极生物学效应的概率为98%。卡介苗（BCG）是另一种可以诱导肿瘤坏死因子（TNF）以消除自身免疫反应性T细胞并导致胰岛素分泌缓解的疫苗。一项长达8年的卡介苗临床试验显示，晚期T1DM患者血糖明显下降，Treg标志基因表观遗传学改变。

2.2T2DM疫苗

T2DM的病理生理学尚不清楚，但最近的研究表明，肥胖是2型糖尿病的危险因素。细胞因子IL-1β是T2DM发病的关键促盐物质，在进一步的I/II期临床试验中，以IL-1β为靶点的疫苗Hil1bQb被发现安全且耐受性良好。二肽基肽酶（DPP4）是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的一种抑制剂。GLP-1和GLP可通过刺激胰岛素释放、延缓胃肠排空、诱导饱腹感、降低胰高血糖素释放、保存β细胞质量、调节餐后血糖水平。虽然目前还没有关于DPP4的临床试验，但DPP4的治疗性疫苗已在小鼠葡萄糖调节方面显示出有效性和安全性。

高血压是一种慢性代谢性疾病。如果不能正确控制血压，可能会导致严重的后果，包括中风、心力衰竭、冠心病。高血压目前是心血管疾病发病最重要的危险因素之一。有效的治疗高血压的方式是治疗性疫苗。由于肾素-血管紧张素系统(RAAS)在高血压的发生发展过程中发挥着不可替代的作用，所以目前的研究多以针对RAAS的研究为主。高血压候选疫苗包括ATR，pHAV-4AngIIs,CYT-AngQb,AngI-R,ATRQβ-等均取得了可喜的成果，其中CYT-AngQb已经通过了初始阶段并进入了第二阶段试验。

表2：高血压疫苗临床试验

3.1靶向AngiotensinI的疫苗

血管紧张素（Angiotensin）是由肾素对血管紧张素原的作用形成的，并被血管紧张素转换酶（ACE）进一步裂解形成血管紧张素II。血管紧张素I的疫苗PMD的I/II期临床试验表明，该疫苗在人体免疫原性方面是安全有效的，但却并不能将血压，主要原因是血管紧张素II和肾素之间存在反馈。通过对血管紧张素I的修饰，制备了一种新的多肽Ang-R，去除了血管紧张素I的活性，保留了免疫原性。

3.2靶向AngiotensinII的疫苗

血管紧张素II及其受体是高血压疫苗的理想靶点。在高血压动物模型中，抗高血压II受体1型的ATRQB-疫苗通过抑制血管紧张素II功能有效地降低了血压；血管紧张素II受体（AT1）疫苗ATR可以减轻动物模型中高血压的发展，而且这种疫苗是安全的，能够保护靶器官免受高血压损害；在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验中，以血管紧张素II为靶点的CYT-AngQb免疫没有显示出严重的不良反应，这意味着它是安全且耐受良好的，虽然长期的安全性和有效性尚需进一步研究，但微克的剂量降低了轻度到中度高血压患者的血压。

动脉粥样硬化不仅是低密度脂蛋白（LDL）的聚集，也是慢性炎症的复杂过程。LDL一旦在内皮下空间沉积和积累，就会转化为氧化的LDL（oxLDL）。oxLDL是脂肪条纹形成的始动因子之一，通过诱导趋化因子、粘附分子以及IL-1、C-C基序和CCL2等相关分子的表达，促进动脉粥样硬化病变的进展。主要的动脉粥样硬化疫苗靶点如图3所示：

图3：动脉粥样硬化疫苗靶点

表3：动脉粥样硬化疫苗临床试验

经济的不断发展进步，带来了饮食结构和生活方式的极大改变。不良的生活方式，严重的影响了现代人的身心健康。虽然有药物能够治疗缓解生活方式病的相关症状，也有一些治疗性疫苗正在临床试验中，但毫无疑问，只有健康的生活方式才是最好的预防和治疗生活方式病的方式。

参考文献：

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