贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的效果与成本
目的综合回顾有关贝伐珠单抗联合化疗治疗效果及不良反应的Meta分析，及联合化疗对比单一化疗的成本效果分析，探讨贝伐珠单抗联合化疗为转移性结直肠癌患者带来的效果及不良反应及成本效果分析，为贝伐珠单抗在治疗的应用提供一定的参考。方法检索Pubmed、中国期刊全文数据库（CNKI）等发表的对比mCRC患者中贝伐珠单抗联合化疗及单一化疗的Meta分析及成本效果分析。综述Meta分析及成本效果分析的结果。结果纳入的6个Meta分析，显示贝伐珠单抗联合化疗较单一化疗显著提高了患者无进展生存时间、中位总生存期，然而使用贝伐珠单抗可能增加高血压、蛋白尿、出血等风险，而对胃穿孔、血栓等并无显著差异。成本效果分析表明，贝伐珠单抗相较于西妥昔单抗在成本上具有优势，效果相差并不非常显著。结论贝伐珠单抗具有较高成本，然而贝伐珠联合化疗能显著提高患者的生存收益，一定程度上增加不良反应，基于中国本土数据的成本效果分析还需进一步开展。
贝伐珠单抗；转移性结直肠癌；成本效果；研究
结直肠癌（Colorectalcancer）是常见的恶性肿瘤之一，肿瘤侵袭、转移是患者死亡的主要原因，发病率和死亡率目前在世界范围内呈上升趋势。根据世界卫生组织IARC公布的资料，年全球结直肠癌发病率排位男性占第3位（例，占总数的10.0%），女性占第2位（例，占总数的9.4%）。全球约万人死于结直肠癌，占所有癌症死亡人数的8.0%，是第四高致死率癌症。据中国肿瘤登记中心数据显示，年中国结直肠癌发病率为29.1/10万，死亡率为13.4/10万，位于肺癌和胃癌之后，是引起我国居民肿瘤相关死亡的第三大病因[1]。
目前，手术是根治性治疗的根本手段。近年来，在传统化疗药物治疗的基础上针对细胞受体、血管生成和信号传导等分子靶向药物在化疗、诱导化疗及术前辅助化疗等方面的临床应用逐渐增多。随着主要靶向药物包括西妥昔单抗和贝伐珠单抗等在临床的广泛应用，转移性结肠直癌治疗的有效率和生存期明显提高[2]。
年在中国批准上市的贝伐珠单抗是一种重组的血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）人源化单克隆抗体，通过特异性结合并阻断血管内皮生长因子，减少并阻断肿瘤新生血管的形成，从而达到抑制肿瘤生长的作用。其由于在转移性结直肠癌（mCRC）、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤治疗中获得了多项成功的Ⅲ期随机临床试验数据，成为全球首个被批准用于肿瘤治疗的抗肿瘤血管生成药物。贝伐珠单抗与化疗药联合应用可以提高mCRC患者的客观缓解率（Objectiveresponserate,ORR）、无疾病进展时间（Progression-freesurvival,PFS）和中位生存时间（Overallsurvival,OS）等。
本文旨在综合回顾有关贝伐珠单抗联合化疗治疗效果及不良反应的Meta分析，并对比单一化疗、西妥昔单抗联合化疗的成本效果分析的基础上，进一步探讨贝伐珠单抗联合化疗为转移性结直肠癌患者带来的临床疗效和安全性，并开展进一步的成本效果分析，为贝伐珠单抗的应用提供一定的依据与参考。
1资料与方法1.1文献检索检索Pubmed、中国期刊全文数据库（CNKI）等数据库发表的有关对比mCRC患者中贝伐珠单抗联合化疗对比单一化疗治疗转移性结直肠癌患者的Meta分析，以及贝伐珠单抗联合化疗对比西妥昔单抗联合化疗的成本-效果分析。检索时，中文关键检索词包括贝伐珠单抗、贝伐单抗、安维汀、结直肠癌、结直肠肿瘤、Meta分析、成本-效果分析、成本等；英文关键词检索词包括bevacizumab（orAvastin?）、chemotherapy、colorectalcancerorneoplasmortumor、Meta-analysis、cost-effectivenessanalysis、cost等。
1.2纳入排除标准Meta分析的纳入标准包括：①治疗组以贝伐珠单抗联合化疗为干预措施，对照组为单一化疗的随机对照试验（RandomizedControlTrials,RCTs）；②目标人群必须是转移性结直肠癌患者；③纳入中文或英文文献；④排除摘要及全文不可及的文献；⑤排除普通综述。
成本效果分析的纳入标准包括：①报告增量成本效果比（IncrementalCost-EffectivenessRatios,ICERs）的基本药物经济学评价类型，包括成本分析（CostAnalysis,CA）、成本-效果分析（Cost-effectivenessAnalysis,CEA）、成本-效用分析（Cost-UtilityAnalysis,CUA）、成本-效益分析（Cost-BenefitAnalysis,CBA）和基于价值定价的分析（Value-basedPricing,VBP）；②研究中临床效果数据基于治疗组以贝伐珠单抗联合化疗为干预措施，对照组为单一化疗的随机对照试验（RandomizedControlTrials,RCTs）；③目标人群必须是转移性结直肠癌患者；④纳入中文或英文文献；⑤排除摘要及全文不可及的文献；⑥排除普通综述。
1.3纳入文献纳入的Meta分析文献共6篇，涉及临床疗效及不良反应等。成本效果相关文献共11篇，其中采用成本-效果分析的文献有7篇，成本分析为1篇，另3篇为基于价值定价的分析（Value-basedPricing,VBP）。
2结果2.1临床Meta分析结果文章纳入了6个Meta分析，所涉及的所有随机对照试验，见表1。
2.1.1临床疗效Loupakis等[11]针对贝伐珠单抗加入一线治疗晚期结直肠癌的生存获益（Survivalbenefit），及其毒性的大小进行Meta分析。其纳入的5个随机对照试验（n=）分别来自Hurwitz等[3,4]、Saltz等[7]的三期RCTs及Kabinavar等[5-6]的二期RCTs。主要终点为无进展生存期（Progressionfreesurvival,PFS）、中位生存时间（Overallsurvival,OS）；次要终点为客观及部分缓解率（Objective/partialresponserate,ORR/PR）以及绝对差异（Absolutedifference,AD）、需要治疗的人数（Numberneededtotreat/harm,NNT/NNH）。贝伐珠单抗联合化疗较单一化疗显著增加PFS（存在显著异质性）和OS，分别为17.1%及8.6%，对应的NNT为6和12。此外贝伐珠联合化疗将PR提高6.5%（NNT15），同时提高了ORR。根据Meta回归分析，女性和直肠癌的原发部位显著影响PFS（P=0.，P=0.）。同样针对一线治疗，Li和Chi[12]也对一线治疗使用贝伐珠单抗联合化疗（n=）对比单一化疗（n=）的效果进行了Meta分析。发现贝伐珠单抗联合化疗组患者PFS显著地延长3个月（Hazardratio[HR]=0.65，P=0.），OS延长3.3个月（HR=0.79，P=0.）。Macedo等[13]对6个RCTs的Meta分析也得到了相似的结论，贝伐珠单抗联合化疗方案明显提高了OS和PFS（HR=0.84，95%CI：0.77～0.91，P＜0.01；HR=0.72，95%CI：0.66～0.78，P＜0.01）。由于这两个结果的异质性较高，进而开展亚组分析，发现在5-氟尿嘧啶单药或奥沙利铂为基础的化疗方案中，贝伐珠单抗未有显著的OS提高；仅在伊立替康为基础的化疗方案中，贝伐珠单抗联合化疗带来的OS的提高具有统计学优势。
Cao等[14]对5个随机对照试验（n=）使用贝伐珠单抗联合化疗对比单一化疗的效果和不良反应做了Meta分析。联合化疗明显的提高了PFS（HR=0.66，95%CI：0.56～0.77，P=0.），OS（HR=0.77，95%CI：0.67～0.89，P=0.00）以及总反应率（Overallresponserate,ORR，RR=1.5，95%CI：1.06～2.10，P=0.）。联合化疗对比单一化疗的完全缓解率（Completeresponserate,CR）并无明显差异（2.5%vs1.4%，P=0.09）。Galfrascoli等[15]对贝伐珠单抗联合化疗的安全性及副作用进行了系统评价和Meta分析，发现联合化疗显著提高了OS（HR=0.80，95%CI：0.71～0.91，P=0.4，NNT=12）和PFS（HR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P＜0.01，NNT=6）。与单纯化疗相比，接受贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者患高血压、蛋白尿、胃肠穿孔、血栓栓塞和出血的风险增加，但不增加致死性不良反应的发生。
2.1.2安全性Loupakis等[11]的Meta分析发现在一线治疗转移性结直肠癌时，与单纯化疗治疗相比，贝伐珠联合化疗组的患者患高血压的危险性增加（RR=4.87，95%CI：3.12～7.61，P＜0.1）。3～4级出血和蛋白尿风险无显著差异，RR分别为1.72（95%CI：0.96～3.07，P=0.07）和2.10（95%CI：0.64～6.84，P=0.21）。相似地，Li和Chi[12]分析结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组3～4级不良反应发生率提高7.6%（HR=1.12，P=0.），然而RR并无显著差异（Oddsratio[OR]=1.32，95%CI：0.89～1.98，P=0.17）。Macedo等[13]的分析也表明联合化疗提高了3～4级高血压、出血、蛋白尿及血栓等的发生率，增加了因不良反应而中断治疗的风险（HR=1.47，P=0.4）；对血液学毒性和胃肠道穿孔的发生率则无统计学差异。使用贝伐珠单抗对于一线治疗相关死亡并无显著影响。
Cao等[14]指出，安全性方面与单纯化疗相比，接受贝伐珠单抗联合化疗治疗不增加致死性不良反应的发生，60天死亡发生率（60-dayall-causemortalityrate）无统计学差异（OR=0.82，95%CI：0.55～1.23，P=0.34）。3～4级不良反应在贝伐珠单抗联合化疗组轻微增加，高血压（OR=4.19，95%CI：2.76～6.36，P=0.00）、3～4级血栓（OR=1.75，95%CI：1.21～2.53，P=0.00）、3～4级出血（OR=1.87，95%CI：1.10～3.12，P=0.02）、以及胃肠道穿孔（OR=4.81，95%CI：1.52～15.3，P=0.00）等不良反应的发生率具有统计学差异，但3～4级蛋白尿、3～4级白细胞减少、3～4级腹泻的发生率均无明显的统计学差异。杜震等[16]的分析比较了各项不良反应的发生率，贝伐珠单抗联合化疗的mCRC患者患高血压（RR=3.93，P＜0.）、蛋白尿（RR=3.76，P=0.）、胃肠穿孔和瘘管（RR=4.10，P=0.02）、3～4级的出血（RR=1.94，P=0.01）和血栓栓塞（RR=1.33，P=0.）的危险性增高；肺栓塞（RR=0.78，P=0.44）、中性粒细胞减少（RR=1.15，P=0.14）和腹泻（RR=1.17，P=0.09）等风险在两组中无明显差别。所有3～4级的不良反应（RR=1.16，P＜0.）在贝伐珠单抗联合化疗组轻度增加。两组mCRC患者中治疗相关的致死性不良反应发生率相当（RR=1.09，P=0.74）。
Galfrascoli等[15]发现联合化疗显著增加了高血压（RR=2.98，95%CI：2.32～3.84，P＜0.01）、蛋白尿（RR=1.88，95%CI：1.19～2.97，P=0.）、胃肠道穿孔（RR=5.04，95%CI：1.72～14.79、P=0.）、出血（RR=2.07，95%CI：1.19～3.62，P＜=0.01）的发生率，然而对血栓、白细胞减少、腹泻等的发生率并无显著影响。
2.1.3贝伐珠单抗与其它同类药物Stintzing等[29]进行的三期临床试验AIOKRK-中，第一次将贝伐珠单抗（每两周使用5mg/kg）联合FOLFIRI与西妥昔单抗（第一次使用mg/m2，以后每周mg/m2）联合FOLFIRI治疗KRAS突变型转移结直肠癌患者进行头对头比较，结果发现贝伐珠单抗联合化疗的PFS为8.9个月，而西妥昔单抗联合化疗为7.5个月（HR：1.0）；OS则分别为18.7个月和22.7个月（HR：0.86，95%CI：0.55～1.35；P=0.55），两者之间的差异无统计学意义。
2.2成本效果分析经检索，共获得12篇与贝伐珠单抗联合化疗相关的成本效果分析，见表2。
2.2.1贝伐珠单抗联合化疗与单一化疗Tappenden等[17]对英国使用贝伐珠单抗联合IFL和5-FU/LV对比单一IFL和5-FU/LV进行的成本效果分析显示ICER值分别为GBP/QALY和GBP/QALY。同样来自英国的研究，Whyte等[18]对一线治疗中使用贝伐珠单抗联合XELOX和联合FOLFOX化疗对比单一化疗XELOX和FOLFOX的结果显示，ICER值分别为GBP/QALY和GBP/QALY。在日本，Shiroiwa等[19]的研究表明，无论是一线还是二线治疗，贝伐珠单抗联合化疗均具有较高的ICER值。Shiroiwa等[20]的另一份关于自付费的研究显示，单一XELOX化疗与贝伐珠单抗联合XELOX化疗相比，自付费用相差并不大，mCRC患者仅需多付JPY11，但并未对其成本-效果做研究。
加拿大的研究[21]显示，使用贝伐珠单抗前后的ICER值为CAD/QALY和CAD/LYG，当意愿支付阈值（Willingnesstopay,WTP）大于CAD/QALY时，%的认为贝伐珠单抗联合化疗为具有成本效果的方案；而当阈值为CAD60/QALY时，50%的概率认为其为具有成本效果的方案。同其它癌症治疗方案一致。韩国[22]的一份研究表明，一线治疗贝伐珠单抗联合FOLFIRI相比单一FOLFIRI化疗，是可以考虑接受的（ICER：USD/LYG）。
2.2.2贝伐珠单抗与其它药物Yang等[23]研究了美国二线治疗使用贝伐珠单抗与西妥昔单抗的成本，在6个月的随访中，使用贝伐珠单抗的总成本（All-causehealthcarecost）和医疗成本（Medicalcost）均低于西妥昔单抗（调整后全事件成本差异：调整后医疗成本差异：–$；P=0.01；总成本差异：-$；P=0.02），见图1；使用贝伐珠单抗的每月平均总成本和医疗成本均低于西妥昔单抗，见图2。
针对野生型和突变型K-ras基因的mCRC患者，Torrecillas等[28]分析贝伐珠单抗联合FOLFIRI化疗和西妥昔单抗联合FOLFIRI化疗的成本与效果，结果显示，野生型K-ras基因的mCRC的患者，贝伐珠单抗联合化疗的无疾病进展时间为14.5个月，比西妥昔单抗联合化疗的效果（9.9个月）略好。贝伐珠单抗联合化疗对突变型K-ras基因mCRC患者的治疗效果也较西妥昔联合化疗好（11.9个月vs.7.6个月）。费用方面，一年内，贝伐珠单抗联合化疗的总花费均低于西妥昔单抗联合化疗（野生型基因：$vs.$；突变型基因：$vs.$）。贝伐珠单抗联合化疗较西妥昔单抗联合化疗在临床效果和成本方面均有优势。
Asseburg等[24]也对K-rasWild-Type的mCRC患者使用贝伐珠单抗联合化疗与单一化疗进行分析，显示西妥昔单抗在效果上较贝伐珠单抗有优势（LYG：2.88yearsvs.2.38years），但贝伐珠单抗的成本较低（EURvs.EUR），在联合同一种化疗使用时，西妥昔单抗对比贝伐珠单抗的ICER值为/LYG，具有成本效果的方案。
在中国，根据政府定价药品最高零售价格规定，贝伐珠单抗与西妥昔单抗药品费用如表3所示。
3结论
纳入的Meta分析显示，使用贝伐珠单抗联合化疗较单一化疗显著提高转移性结直肠癌患者的无进展生存时间和中位总生存期。与单纯接受化疗相比，接受贝伐珠单抗联合化疗治疗的mCRC患者出现高血压、蛋白尿、胃肠穿孔、血栓栓塞和出血的危险性更高，但并未增加致死性不良反应发生率。
成本效果分析表明在大多数国家，贝伐珠单抗联合化疗的ICER值明显高于该国的阈值。加拿大的研究[21]显示该国意愿支付阈值（Willingnesstopay,WTP）大于CAD/QALY时，完全认定贝伐珠单抗联合化疗为具有成本效果的方案；而当阈值为CAD60/QALY时，有50%的概率认为其为具有成本效果的方案。同其它癌症治疗方案一致。韩国[21]的研究表明，在该国的阈值下，一线治疗贝伐珠单抗联合FOLFIRI可以认为是具有成本效果的治疗方案。
在美国，二线治疗使用贝伐珠单抗与西妥昔单抗的成本，贝伐珠单抗的全事件成本和医疗成本均低于西妥昔单抗[23]。在对K-rasWild-Type的mCRC患者使用贝伐珠单抗联合化疗与单一化疗进行的分析显示西妥昔单抗在效果上较贝伐珠单抗有优势，但贝伐珠单抗的成本较低，在联合同一种化疗使用时，西妥昔单抗联合化疗对比贝伐珠单抗具有成本效果的方案[24]。
对治疗转移性结直肠癌的新药基于价值定价[25-27]的研究表明，为实现成本效果，使其ICER值不超过该国阈值，增加1.4个月的生存时间，新药的定价应为CAD/剂（加拿大）、EUR/剂（西班牙）、USD/剂（马来西亚）。
Meta分析的随机对照试验均来自欧美等国，缺乏中国的效果及不良反应数据。对贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的成本效果分析结果是否可以推广到中国，还有待继续探讨。基于中国本土数据的成本效果分析还需进一步开展。
参考文献
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