高血压合并体位性低血压的管理面临挑战
医院陈晓平审校
体位性低血压（Orthostatichypotension，OH）是一种重要且常见的医学问题，尤其多见于伴有多种合并症及合并用药的身体虚弱的老年人。体位性低血压是跌倒和总体死亡的独立危险因素。高血压是体位性低血压最常见的合并症之一，它的出现使得对体位性低血压患者的管理更加复杂，因为治疗其中一种疾病可能会恶化另外一种疾病。然而，有证据显示，未控制的高血压将会加重体位性低血压，故应该对这两种疾病都加以管理。据现有证据提示，血管紧张素受体阻滞剂和钙通道阻滞剂是这些患者优选的降压药物。单纯性卧位高血压患者可以在睡前服用短效降压药物。高血压合并体位性低血压患者的治疗，最重要的应该是停用那些可能加重体位性低血压的药物，包括一些容易被忽视的药物，例如坦索罗辛、替扎尼定、西地那非、曲唑酮和卡维地洛。体位性低血压和餐后低血压可以分别采用腹带和阿卡波糖进行预防，而无需升高基础血压水平。使用托莫西汀和吡斯的明调节残余的交感神经张力，可以改善直立位血压，前者可以阻断神经末梢的去甲肾上腺素再摄取，后者可以促进自主神经节的胆碱能神经递质传递。口服水溶液可快速而短暂地升高自主神经功能衰竭患者的血压。如果有必要，可以使用传统的升压药物如米多君和屈昔多巴，以最低剂量和频率给药，以期改善症状。高血压患者中体位性低血压的管理颇具挑战，但在充分了解其潜在的病理生理学机制基础上制定的管理策略对大多数患者是有效的。关键词：自主神经系统；血压；高血压；体位性低血压；交感神经系统
体位性低血压（orthostatichypotension，OH）和高血压的发病率均随着年龄增长而增加，可能与自主神经及压力反射功能下降有关。因此，二者常常合并存在。典型的体位性低血压患者是身体虚弱的老年人，常伴有多种合并症，且同时服用多种药物[1]。糖尿病见于大约40%的体位性低血压患者，是外周和自主神经病变的最常见病因。然而，到目前为止，体位性低血压患者中最常见的合并症是高血压，见于大约70%的体位性低血压患者[1]。相反的，到高血压专科门诊就诊的患者中只有约10%存在体位性低血压[2]，众多的社区研究显示高血压与体位性低血压之间存在强相关性[3]。高血压和体位性低血压合并存在使得这两种疾病的管理更加复杂，因为治疗其中一种疾病会恶化另外一种疾病。本文将回顾体位性低血压的潜在病理生理学机制，并基于此提出相应的实践推荐。遗憾的是，目前的临床研究没有提供足够的证据支持这些临床实践，而且这样的证据也不太可能很快出现。
体位性低血压的病理生理学直立位由于重力作用使约ml血液聚集在下肢。节段性阻抗研究发现，其中大部分血液积聚在下腹部，少部分在双腿部[4]。静脉回心血量减少，导致心输出量短暂下降。心肺容量感受器和动脉压力感受器感知中心血容量和动脉压的下降。来自这些感受器的传入信号到达调节自主神经功能的脑干中心，从而降低副交感神经张力，增加交感神经张力。结果导致内脏循环的静脉代偿性收缩，以部分恢复静脉回心血量，同时心率加快和心肌收缩力增加，使心输出量增加，同时小动脉收缩，外周血管阻力增加。这些适应机制产生的净效应如下：心率增加5~20次/分，直立位心输出量比卧位时减少10%~20%，收缩压降低5~10mmHg，舒张压上升2~5mmHg，平均血压基本保持不变。机体代偿性自主神经调节非常有效，在健康个体很难出现体位性低血压。如果机体感知到这些代偿性机制即将不堪重负，例如系统性血管舒张或严重的容量耗竭，将会发生神经源性晕厥。因此，长期体位性低血压一般出现在自主神经调节受损的情况下。体位性低血压的最严重病例通常见于自主神经系统的原发性神经退行性疾病，由于外周去甲肾上腺素能神经上形成路易氏小体的α-突触核蛋白沉积（单纯性自主神经衰竭、帕金森病），或中枢自主神经通路上的神经胶质细胞质内容物沉积（多系统萎缩症）[5,6]。这些情况相对少见，然而，在绝大多数患者中，体位性低血压是自主神经轻度受损（常与衰老或糖尿病相关）和其他因素（常常是药物）共同作用的结果。体位性低血压的临床意义体位性低血压是一个非常重要的医学问题，可见于大约6%的社区健康老年人，18%~54%的养老院居民，在住院的老年患者中更是高达60%[7]。在65岁以后，体位性低血压的发病率以指数形式增长；随着人口老龄化，它的重要性也将不断增加[8]。体位性低血压不仅是导致残疾和生活质量受损的一个重要原因，而且还与老年人群跌倒的风险增加2.6倍有关，这种关联性在校正了其他危险因素之后仍然存在[9]。流行病学研究报告称，体位性低血压与冠心病、卒中和心力衰竭相关[10,11]。体位性低血压使慢性肾脏病的风险加倍[12]，而且作为一种独立的危险因素，与冠心病、吸烟或高甘油三酯血症的危害相当[8]。横断面和纵向的流行病学研究发现，体位性低血压是心血管发病率和全因死亡率的独立危险因素[13,14]。
因此，体位性低血压是医疗系统的沉重负担。在美国成年人中，体位性低血压相关的年住院率是36/10万人，而且由于体位性低血压发病率随年龄增加而增长，在75岁及以上的老年人群中，其年住院率可以高达/10万人[1]。随着人口老龄化，体位性低血压相关住院的影响对医疗服务系统的挑战将越来越大。
体位性低血压患者中高血压的临床意义在发生体位性低血压的高血压患者中，为了预防晕厥和跌倒，常常停用降压药物治疗。然而，这种方法常常是错误的，因为高血压未控制常常与体位性低血压高发生率相关。在社区的健康老年人群中体位性低血压的发病率大约为2%，在高血压得到控制的老年人群中其发病率升高至5%，然而，在高血压未控制的老年人群中其发病率升高至19%[3,15]。此外，高血压未控制且合并体位性低血压的老年人群，其跌倒的风险增加了1倍多[15]。这种现象可能是多种机制共同作用的结果，压力性利钠可能是其中一种机制。这在原发性自主神经功能衰竭和卧位高血压患者中表现得尤为明显，这些患者的尿钠排泄的昼夜节律被颠倒。通常，这些患者在夜间由于夜尿体重可能减轻2kg[16]，这就解释了临床中观察到的体位性低血压在清晨更加严重的现象[17]。此外，卧位高血压与左心室肥厚[18]、肾功能下降[19]之间存在相关性。这些观察结果支持同时治疗体位性低血压和高血压。
体位性低血压患者中高血压的治疗关于哪些降压药应该用于体位性低血压患者的治疗，目前证据还很有限，不过，显而易见，那些可干扰自主神经代偿性机制的降压药，将会加重体位性低血压。观察性研究确实已经发现，α受体阻滞剂[2,3]、β受体阻滞剂[2,3,20]、中枢交感神经阻滞剂[2]与体位性低血压相关。在噻嗪类利尿剂中也发现了这种相关性[2,3]。然而，没有发现体位性低血压与使用钙通道阻滞剂之间有明显的相关性[3,20]。一项研究显示，接受血管紧张素受体阻滞剂治疗的患者中体位性低血压的发生率减少[2]；在另一项研究中，接受ACE抑制剂治疗的患者中体位性低血压发生率增加[3]；在第3项研究中，患者采用针对肾素-血管紧张素系统的降压药，发现与体位性低血压的发生之间无相关性[20]。综合以上这些结果来看，当前的证据支持使用血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂治疗合并体位性低血压的高血压患者。那些有原发性自主神经衰竭的患者常常合并单纯性卧位高血压[21]。这些患者的坐位血压可能完全正常或仅仅轻度升高，故可能漏诊卧位高血压。在白天，避免仰卧位是这些患者的最佳治疗方法。在夜间，睡前服用多种降压药可降低卧位高血压，包括硝酸甘油片贴片（清晨的第一件事是去除贴片）[21]、奈必洛尔[22]、氯沙坦[23]、西地那非[24]。但遗憾的是，没有一种药物可以改善次日的体位性低血压，或许是因为药物不能减少夜间多尿，也可能因为这些药物在清晨仍具有残余的降压效应。
高血压伴体位性低血压的管理治疗目标和总体策略
体位性低血压治疗的主要目标是减轻症状，改善患者的功能状态和生活质量。这就要求提升立位血压，但这一目标并不是要使立位血压“正常化”，而应该只是将它提升到足以缓解症状的水平。在帕金森病患者中，如果平均立位血压75mmHg，体位性低血压症状就会消失[25]。这可能反映了大脑血流调节的压力阈值，低于该阈值，脑部的自主调节会受到很大影响。相反，血压升高至该水平以上，则没有额外的治疗获益。我们认为减轻体位性低血压会预防晕厥和跌倒，但目前的任何治疗都没有进行过充分验证。
当前的治疗建议主要是基于一些小样本的研究，研究人群主要针对的是自主神经功能衰竭和严重体位性低血压患者，而随机对照临床试验的长期疗效证据较少[26]。没有研究专门设计纳入常见类型的体位性低血压患者，如糖尿病患者、伴有多种合并症的老年高血压患者。
理想的治疗是选择性改善立位血压，同时不影响卧位血压。然而，大多数升压药的作用相反，对卧位或坐位血压的升高幅度大于立位血压。在缺乏选择性体位性升压药的情况下，为避免加重卧位高血压，应选择起效快、作用时间短的治疗药物。
去除诱发因素
体位性低血压管理的第一步是消除任何可能引起或加重体位性低血压的因素。药物是很常见的诱发因素。阿米替林从理论上看可能加重体位性低血压，但却是治疗感觉性神经痛的必要药物（常见于自主神经病变患者）。同时也要注意有一些“隐藏”的抗肾上腺素能药物。作为治疗良性前列腺增生症的常用药物，坦索罗辛是一种α受体阻滞剂，与血管上的α1B受体相比，它对前列腺上的α1A受体具有更强的选择性。然而，在自主神经功能受损的患者中这一选择性大大减弱，从而增加体位性低血压风险[27]。曲唑酮作为抗抑郁药，同时可诱导睡眠，但它也是一种强大的α1受体阻滞剂，可以诱发或加重体位性低血压[28]。替托尼定是一种“中枢性肌松药”，但从药理作用来看，它也是一种α2受体激动剂，在化学结构和降压特性上与可乐定非常相似[29]。充血性心力衰竭是体位性低血压患者的一种常见合并症，经常使用β受体阻滞剂治疗，而不使用具有α受体阻滞特性的药物，如卡维地洛。美托洛尔并不能降低自主神经衰竭患者的血压[22]，但是有心脏保护作用。如果需要使用有血管扩张作用的β受体阻滞剂，为控制卧位高血压，可以在晚上服用奈必洛尔（因为有增加一氧化氮的作用）[22]。最后，勃起功能障碍常常是自主神经受损的一种早期体征（尽管无特异性），常常使用磷酸二酯酶抑制剂治疗，但往往难以奏效反而可以明显降低自主神经功能衰竭患者的血压[24]。
进食后食物的消化可以促使血液集中在内脏循环中，对血流动力学的影响与站立的效果相似。其导致的餐后低血压可以有明显的症状。最低血压常常出现在餐后30分钟，摄入高碳水化合物的食物时血压降低更加明显，预防方法是给予50~mg阿卡波糖延迟肠道葡萄糖的吸收[30]。所有症状明显的体位性低血压患者都应评估是否存在餐后低血压，因为对其治疗可以明显缓解症状，而不必使用升压药。
非药物治疗对策
患者应采用一些物理措施来减轻静脉血流瘀滞，如慢慢分步站起来、避免站着不动、腿部肌肉加压[31]。弹力袜可以用于减轻站立时的静脉血瘀滞，但因为大部分静脉血瘀滞在腹部[4]，故常需要至少能产生15~20mmHg压力的齐腰高的长袜，但这种长袜很难穿上，限制了患者的依从性。腹带是一种实用而且通常有效的替代选择[32]。只要是站立位，就应该紧紧地把它们穿在身上。在一项概念验证研究中，我们发现，一种自动化的腹带通过伺服控制将腹压维持在40mmHg，可以像米多君一样有效地快速改善立位不耐受。从理论上讲，腹带具备体位性低血压理想治疗的所有特性，特别是对于伴有高血压的患者；由于只在站立时使用，故可以选择性地升高立位血压，而且可以立即起效和失效。不过，这种方法的长期有效性和耐受性还没有得到验证。
升压药
氟氢可的松是一种人工合成的盐皮质激素醛固酮类似物，常常用于治疗体位性低血压[33]。因为可升高卧位血压，作用维持时间长，故最好避免用于那些合并体位性低血压的高血压患者，尤其是那些有心力衰竭的患者。
实际上，我们应该选择那些可优先改善立位血压或半衰期短的治疗方法。一次性喝下ml左右的饮用水可快速明显地升高自主神经衰竭患者的血压[34]。这不是容量效应（经静脉给予同样的容量没有这样的效应），而是由门静脉循环中的低渗透压触发的交感神经的升压反射[35]。吡斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂，可以在自主神经节水平上促进胆碱能神经信号传导。因为可以调节患者的残余交感神经活性，因此可以优先升高立位血压[36]。吡啶斯的明对症状较轻的患者特别有效，但对严重的神经源性体位性低血压患者往往效果欠佳[37]。托莫西汀通过阻滞突触对去甲肾上腺素递质的再摄取而调节内源性交感神经张力[38]。与米多君相比，阿托西汀在直立位的升压作用更强，可以改善体位变化引起的症状[39]。
米多君是一种α1受体激动剂，可以快速升高自主神经功能衰竭患者的血压，它的半衰期相对较短，对伴有高血压的患者特别有用，为避免卧位高血压，应指导患者在每次服药后3~4小时内不要躺下[40]。屈昔多巴在结构上与去甲肾上腺素相似，可口服吸收，通过多巴脱羧酶（L-芳香族氨基酸脱羧酶）转变为去甲肾上腺素，在帕金森病的治疗中该酶可将左旋多巴转变为多巴胺。研究显示，对于神经源性体位性低血压患者，屈昔多巴可有效升高立位血压，减轻体位变化引起的症状[41-43]。屈昔多巴给药的剂量需要个体化，每次给药剂量在~mg之间。建议一天服用三次，但一天两次（清晨和午后）也是有效的[44]。
高血压合并体位性低血压的患者管理面临挑战。不过，重要的是要同时治疗这两种疾病。对于高血压合并体位性低血压患者的治疗，在缺乏循证证据推荐的情况下，根据对其潜在病理生理学机制的了解，我们提出了一些相对合理的策略（表1）。
翻译：聚焦高血压编辑部审校：陈晓平医院Source：TzurI,IzhakianSandGorelikO.Orthostatichypotension:definition,classificationandevaluation[J].BloodPress,,28(3):-.预览时标签不可点