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导读：在刚刚结束的CDS大会上，朱大龙教授为我们分享了版《中国糖尿病防治指南》的9大更新要点，不出意外，SGLT2抑制剂的推荐地位较版指南有了进一步提升，为了帮助大家更为深入和全面地了解此这类药物，医脉通有幸邀请医院的胡世红教授，为大家细数此类药物的10个“特殊”本领。

专家介绍

胡世红教授

年毕业于广西医科大学，获医学硕士学位。医院内科主任医师、教授、硕士生导师，从事心血管内科临床工作40余年。曾任广西心血管病学会常委、广西内科学会常委、广西医师协会健康管理委员会副主委高血压专业委员会副主委、柳州市高血压专业委员会主委、柳州市医学会会长、医院党委书记兼业务副院长等职。现仍在广西医院心内科从事临床和教学工作。近年来，先后全文翻译欧美专业指南或专家共识20多部，在心血管等网站发表。

版指南更新要点之“高血糖的药物治疗”回顾

?生活方式干预和二甲双胍为2型糖尿病患者高血糖的一线治疗。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应贯穿于治疗的始终。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。（A）

?一种降糖药治疗而血糖不达标者，采用2种甚至3种不同作用机制的药物联合治疗。也可加用胰岛素治疗。（A）

?合并ASCVD或心血管风险高危的2型糖尿病患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i。（A）

?合并CKD或心衰的2型糖尿病患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用SGLT2i。合并CKD的2型糖尿病患者，如不能使用SGLT2i可考虑选用GLP-1RA。（A）

一、它是特殊的降糖药

机制：①抑制肠道的SGLT1（卡格列净具有），减少肠道葡萄糖的吸收；②抑制肾近曲小管的SGLT2，促进钠和葡萄糖的排出，每天排出约70-g葡萄糖；③可激活管球反射，收缩入球小动脉，可降低DM所致的高灌注、高压力和高滤过。

特点：①为非胰岛素依赖性降糖；②不增加低血糖风险；③改善能量过剩；④可降低HbA1c约1.0%;⑤具有超越降糖的心肾保护作用；⑥可单用或与其他降糖药联用；⑦联用时可“节省”胰岛素或其他降糖药的剂量。

二、它是特殊的“利尿药”

机制：①通过抑制肾近曲小管的SGLT2，引起钠利尿和葡萄糖渗透性利尿。

特点：①不激活交感神经；②不引起电解质失调；③一般不引起容量耗竭；④减少组织间液为血容量的2倍；⑤可单用或与其他利尿剂联用，联用时可减少其他利尿剂用量。

三、它是特殊的“减肥药”

机制：同“一”中的的①和②，直接排出多余热量，减少卡路里。

特点：①减掉多余水份；②减少全身脂肪组织；③减少器官脂肪组织：如心外膜脂肪、血管周围脂肪、肝脏脂肪、肾脏脂肪以及内脏脂肪；④可平均减肥1-3kg；⑤可有利调节脂肪细胞产生的细胞因子，如降低瘦素水平，升高脂联素水平。

四、它是特殊的降压药

机制：同“一”中的①和②通过尿钠、减肥及降尿酸降压。

特点：①可平均降低收缩压2-6mmHg；②类似利尿剂降压，但不丢钾；③可与其他降压药联用。

五、它是特殊的“降尿酸药”

机制：它增加尿酸盐的排出。大部分滤过的尿酸盐在近端小管的S1段被重吸收，而尿酸盐主要在S2段和更远端分泌到肾单位管腔中。SGLT2抑制剂增加近端小管中葡萄糖的浓度，目前的证据表明，葡萄糖与尿酸竞争促进己糖/尿酸转运蛋白GLUT9B，减少尿酸重吸收。血尿酸降低可降低活性氧、内质网应激、炎症和纤维化；保护内皮细胞完整性，提高NO水平，提高肾细胞活力等。

高尿酸血症是独立的CVD危险因素。高尿酸促进胰岛素抵抗；与MACE（死、梗、卒）、AF和HF相关；与肾小球受损和肾小管间质纤维化和CKD相关。大数据表明，尿酸每增高1mg/dl，CV死亡风险增高13%。

特点：①可降低血清尿酸约15%，绝对降低值为35-45umol/L（0.60-0.75mg/dL）；②它是唯一兼有降尿酸作用的降糖药；③其降尿酸作用可能有助于心肾获益；④有助于糖尿病高尿酸血症的治疗；⑤在eGFR＞60ml/min时作用较显著；⑥研究证明它可降低尿酸并预防痛风发作；⑦与其他降尿酸药物如别嘌醇或非布司他有协同作用。

六、它是特殊的“保心药”

机制：①促进钠利尿；②促进渗透性利尿；③抑制心肌细胞钠-氢交换子；④增加心肌能量[通过改变心肌能量底物（如酮体）代谢]，可将新陈代谢从葡萄糖转变为脂肪酸氧化，并增加血浆中酮体的浓度；⑤减轻左心室重量；⑥改善收缩和舒张功能；⑦因前负荷和后负荷减轻而改善心脏充盈状态；⑧循环中促血管生成祖细胞增多；⑨促红细胞生成素增多；⑩改善内皮功能；?心肌CaM（Ca2+/钙调素依赖蛋白）激酶II活性降低；?改善心肌自噬；?抑制心肌纤维化；?由循环胰高血糖素水平升高介导的心输出量、心率、耗氧量及冠脉血流量增多；?通过改善肾功能保心。

特点：①大型RCT证明它能显著降低心脏硬终点3点MACE，降低心衰（特别是HFrEF）住院率达1/3；②对心衰的一级预防和二级预防均有显效；③它对伴或不伴DM的心衰防治均有效（DAPA-HF研究证明）；④可与其他抗心衰药物联合使用，成为近20年来继诺欣妥之后的另一类抗心衰支柱；⑤在真实世界所观察到的临床疗效与RCT一致。

七、它是特殊的“保肾药”

机制：①管球反馈，降低“三高”即高灌注、高压力和高滤过；②降血糖、减轻蛋白尿和炎症，降低细胞外容量；③降低RAAS活性；④抑制近曲小管的钠-氢交换子，影响肾小球滤过；⑤代谢适应，降低脂肪组织；⑥调节细胞因子；⑦通过增强心功能保肾。

特点：①它是近20年来，继ACEI和ARB之后，被研究证明了的新型肾脏保护药物；②在肾脏保护二级证据的基础上，已有CREDENCE、DAPA-CKD、EMPEROR-Reduced等试验提供了降低肾脏一级硬终点的证据；③能显著降低白蛋白尿肌酐比值（UACR），延缓GFR下降；④能显著降低肾脏硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增和肾脏或心血管死亡）；⑤不会引起急性肾损伤；⑥与RAAS抑制剂（即ACEI或ARB）联合使用具有协同作用，SGLT2抑制剂通过管球反馈收缩入球小动脉，RAAS抑制剂扩张出球小动脉，可使肾小球内压力进一步降低；⑦3B期及以上的DM肾病均可使用并获益；⑧无论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病（除外狼疮性肾病和多囊肾）患者，使用均可获益；⑨在真实世界所观察到的临床疗效与RCT一致。

八、它是特殊的“代谢调节药”

机制：①通过减入促排，改善糖代谢，降低糖毒性；②通过促进胰高血糖素分泌，改善心脏等器官的能量代谢；③通过钠利尿和渗透性利尿，改善水电解质代谢；④通过减少和调节脂肪组织，改善脂肪细胞因子代谢等。

特点：①有利于降糖、降压、减肥；②有利于保护心、肾、肝、胰等器官功能。

九、它有特殊的药理多效性

综上所述，众多研究证明SGLT2抑制剂具有药理多效性。它主要作用于3大器官即肾脏、胰腺和心脏，可使多项血清标志物和临床测量值发生有利改变，特别是能使心脏和肾脏一级硬终点显著获益，二级终点也能获益。

图1在T2DM患者中SGLT2抑制剂多效性作用的可能机制

引自：DhirenK.Patel，JodiStrong.ThePleiotropicEffectsofSodium–GlucoseCotransporter-2Inhibitors:BeyondtheGlycemicBenefit.DiabetesTher.Oct;10（5）:–.

十、它是特殊的“跨界大明星”

由于它具有明确的超越降糖的心肾保护作用，所以它不局限于内分泌科医师使用。由于糖尿病和心力衰竭患病率高，且随着人口老龄化，这些疾病成了常见的慢性病，除了内分泌科外，心内科、肾内科、老年病科、全科等，都会经常接诊这类患者，都需要使用这类药物，所以它成为了跨界大明星。

SGLT2抑制剂是一类新型的降糖药物，在治疗T2DM的心血管和肾脏并发症方面显示出希望。越来越多的证据表明，由于其已证实的降糖作用，它们在细胞应激、生化平衡和炎症方面具有调节作用。SGLT2抑制剂已被证明可以减少包括心梗、非致命性中风及心血管疾病死亡在内的动脉粥样硬化疾病的发生率，并可以预防肾功能不全患者的心力衰竭相关并发症。同样，在大型临床试验中，SGLT2抑制剂可降低糖肾、急性肾损伤和肾脏替代治疗的需求。因此，在有心血管或肾脏疾病迹象的T2DM患者的治疗中，应考虑使用SGLT2抑制剂。

附：SGLT2抑制剂相关研究

目前已经完成并公布了结果的8项SGLT2抑制剂大型RCT：EMPA-REGOUTCOME（例）、CANVAS方案[包括CANVAS和CANVAS-R（纳入例]、DECLARE-TIMI58（纳入例）、CREDENCE（纳入）、DAPD-HF（例）、DAPA-CKD（例）、EMPEROR-Reduced（例）、VERTISCV（），合计纳入RCT的病例达到例。

表1进行中的SGLT2抑制剂结局试验总结

引自：DhirenK.Patel，JodiStrong.ThePleiotropicEffectsofSodium–GlucoseCotransporter-2Inhibitors:BeyondtheGlycemicBenefit.DiabetesTher.Oct;10（5）:–.

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