谨肾降糖nbsp安全为先从
朱大龙
南京大医院
编者按高血压与2型糖尿病（T2DM）常为“共病”状态，且两者同为慢性肾脏病（CKD）最主要的危险因素。因此，对于高血压合并T2DM患者而言， 大量流行病学数据显示，我国高血压伴发糖尿病的情况非常普遍。香港CRISPS2研究结果表明，高血压人群中有55.9%患有糖代谢异常，其中23.7%为糖尿病，32.2%为糖尿病前期；而在糖尿病人群中，合并高血压的人群也高达58%[1]。CONSIDER研究调查了我国46家医院约例门诊高血压患者，结果显示其糖尿病患病率为24.3%[2]。3B研究调查了全国家医院2余例T2DM患者，结果发现高达60%合并高血压[3]。
高血压合并T2DM不仅患病率高，而且患者临床情况更加复杂。无论高血压还是糖尿病，均是CKD发生及进展的重要危险因素，因此高血压及糖尿病患者合并CKD的发生率均很高。我国一项随机横断面流行病学调查表明，高血压人群中CKD发生率约为非高血压人群的3倍[4]。对我国住院糖尿病患者的回顾性研究表明，52.25%的糖尿病患者合并肾脏并发症[5]。上海市区调查研究显示，30岁以上T2DM患者合并CKD的比例高达64%[6]。高血压和糖尿病还是终末期肾病（ESRD）最常见的两大病因，若两者共病更令患者肾功能雪上加霜。从病理生理机制来看，高血压、糖尿病和CKD密切相关，互为因果，恶性循环。因此，临床医生应高度重视高血压合并T2DM患者的肾功能变化。
国内外指南均建议动态监测高血压和糖尿病患者的肾功能。根据《中国2型糖尿病防治指南（年版）》，T2DM患者每年均应做肾脏病变的筛查，包括尿蛋白和血清肌酐（sCr）；sCr用来估算肾小球滤过率（eGFR）和评价CKD的分期情况[7]。鉴于高血压合并T2DM患者的肾功能状况与降糖治疗的选择及安全性密切相关，心血管科医生也应了解并掌握其治疗原则。
谨“肾”降糖：
高血压合并T2DM患者血糖管理的特殊需求
充分的循证医学证据已证实，有效的血糖控制有助于延缓甚至逆转T2DM患者肾病进展。UKPDS研究表明，严格血糖控制可使T2DM患者蛋白尿减少34%，血肌酐倍增和血尿素倍增的患者比例分别降低67%和74%[8]。Steno-2研究显示，T2DM合并微量蛋白尿患者进行强化降糖治疗比常规治疗可显著降低肾病风险61%（HR0.39，P0.）[9]。DCCT/EDIC研究长期随访结果表明，与常规降糖相比，早期强化降糖可使GFR下降的累积发生率减少50%[10]。以上数据充分证实了有效控糖与肾脏获益之间的相关性。
然而，临床实践中若干种疾病的伴发会使情况变得复杂而棘手。当高血压合并T2DM患者已出现肾功能损害时，控糖就不仅仅是严格降糖这么简单，还必须权衡考虑肾脏安全性问题，个体化选择降糖药物及个体化的血糖达标就非常重要。GFR下降会导致大多数口服降糖药的药代动力学发生改变，容易出现药物蓄积从而显著增加低血糖风险，而低血糖反过来又会对肾脏造成严重危害。无论是《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识（更新版）》[11]还是《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识》[12]，均一致建议应基于药物药代动力学特征和患者肾功能水平综合判断，选择合适的口服降糖药物，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。
CKD临床分期在指导T2DM降糖策略中具有重要作用。对于CKD1~2期患者，GFR尚未明显下降（60ml/min/1.73m2），对口服降糖药的选择并无限制，应以全面高效降糖以延缓或逆转肾病进展为主要策略。当进展至CKD3~5期时，GFR已经下降（60ml/min/1.73m2），出于肾脏安全性考虑，很多口服降糖药需要减量慎用或禁用，则应以遵循指南推荐和规范安全降糖为主要策略。
遵循指南：
瑞格列奈是高血压合并T2DM患者的理想口服降糖药
临床指南的制定基于充分循证及临床经验，可作为临床规范用药的“金标准”。美国回顾性队列研究显示，合并CKD（尤其是3~5期）的T2DM患者遵循美国指南使用口服降糖药，与不遵循指南组相比可使低血糖风险降低28%（P0.05），且降糖达标率增加64%（P0.05）[13]。目前各个指南与共识建议：在CKD伴糖尿病或糖尿病肾病患者，在肾功能改变（1~5期）全程可用的口服降糖药包括瑞格列奈、利格列汀和吡格列酮。以瑞格列奈为例，在国际上，年美国肾脏协会指南指出，无论在CKD3期、4期、肾移植患者还是透析患者，瑞格列奈均无需调整剂量[14]。年瑞士内分泌及糖尿病学会指南[15]、年加拿大糖尿病学会指南[16]中，瑞格列奈均被推荐用于CKD1~5期患者。年中国《2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识》推荐，瑞格列奈可在CKD（1~5期）全程使用，且无需调整剂量（图1）[11]。
图1.口服降糖药用于不同肾功能分期的示意图
瑞格列奈的高度肾脏安全性源自其独特药代动力学特点。瑞格列奈主要由肝脏代谢，仅8%经肾脏排泄。Marbury等研究[17]证实，使用瑞格列奈7天后，与肾功能正常患者相比，瑞格列奈在不同程度CKD患者中的血药浓度无明显差别，提示其在CKD患者体内无蓄积。Hasslacher等研究显示，使用瑞格列奈替换原有降糖治疗，不同程度肾功能不全亚组患者的低血糖发生率均低于2%，且治疗期低血糖发生率与肾功能损害程度无关[18]。
对于高血压合并T2DM患者，瑞格列奈在保证肾脏安全性的同时具有良好控糖效果。研究证实，瑞格列奈可全面降糖，使餐后血糖降低3.7~7.2mmol/L，空腹血糖降低1.8~3.9mmol/L，HbA1c降低1.5%~2.0%[19,20]。在我国新诊断T2DM患者中，瑞格列奈单独或与二甲双胍联合使用16周分别可使HbA1c较基线降低4.05%和4.51%，达标率（HbA1c7.0%）分别为69.6%和78.9%，且安全性良好，低血糖发生率低[21]。
此外，瑞格列奈的潜在心血管保护作用可为高血压合并T2DM患者带来额外获益。丹麦研究发现，与二甲双胍相比，使用瑞格列奈不增加T2DM患者心血管疾病死亡率（HR0.82，95%CI：0.64~1.04），提示瑞格列奈与二甲双胍一样具有较好的心血管保护作用[22]。目前研究显示，瑞格列奈可能通过减轻氧化应激、保护血管内皮、逆转颈动脉内膜中层厚度等机制，发挥心血管保护作用。
结语
高血压合并T2DM患者在降糖同时应高度 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《国际糖尿病》”
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