风湿免疫星期一Episode
风湿免疫星期一
RHEUMATOLOGYMONDAY
EPISODE
AnnRheumatDis新生儿狼疮长期心功能障碍的相关因素
Rheumatology甲氨蝶呤与RA相关间质性肺病呼衰风险的关系
Science子刊靶向软骨EGFR通路治疗骨关节炎
NEJMCOVID-19mRNA疫苗的安全性和有效性
NEJMCOVID-19腺病毒疫苗的安全性和有效性
系统性红斑狼疮相关心脏问题
系统性红斑狼疮患者的心脏并发症包括冠状动脉、心包、心肌和心脏瓣膜病。冠心病的发病机制除了糖尿病、高血压、血脂异常外，还与自身免疫性血管损伤促进斑块形成、抗磷脂抗体导致原位血栓形成有关。危险因素除了传统冠心病相关危险因素外，还包括：疾病活动度高、慢性肾炎、补体C3水平低、抗双链DNA水平升高、抗磷脂抗体阳性、氧化应激水平增加以及C反应蛋白升高。
节目曾聊过系统性红斑狼疮临床特点、和红斑狼疮性肾炎，在《第66期风湿免疫星期一》和《第96期风湿免疫星期一》节目中，欢迎重复收听。
《荟萃分析：系统性红斑狼疮与周围动脉疾病的关联》Rheumatology，年8月(1)
研究旨在分析系统性红斑狼疮和周围动脉疾病之间的关系。荟萃分析中，对,例系统性红斑狼疮患者和,例对照组的8项研究报告进行了分析。
系统性红斑狼疮的外周动脉疾病患病率为15.8%，对照组为3.9%，风险比为4.1。此外，系统性红斑狼疮患者的踝肱指数明显低于对照组。荟萃回归模型显示，两组患者患病率差异大小，与年龄、高血压和糖尿病患病情况呈负相关。
结论：系统性红斑狼疮患者的外周动脉疾病患病率高。
《横断面研究：系统性红斑狼疮患者HDL胆固醇外排能力受损与亚临床颈动脉粥样硬化有关》Rheumatology，年2月(2)
HDL胆固醇外排能力与心血管事件有关，在系统性红斑狼疮患者中HDL胆固醇外排能力受损。这项包括人的横断面研究，旨在确定HDL胆固醇外排能力是否与红斑狼疮患者亚临床颈动脉粥样硬化有关。
系统性红斑狼疮患者HDL胆固醇外排能力显著下调（P=0.），这与传统的心血管危险因素、他汀类药物的使用或其他与疾病相关的血脂变化无关。HDL胆固醇外排能力与患者颈动脉斑块的存在呈负相关，且独立相关（风险比0.87，P=0.）。
结论：系统性红斑狼疮患者的HDL胆固醇外排能力受损，独立于其他炎症相关脂质变化，直接与颈动脉斑块相关。
《横断面研究：地中海饮食对系统性红斑狼疮患者疾病活动和心血管风险影响》Rheumatology，年1月(3)
研究者对例系统性红斑狼疮的患者进行饮食习惯的问卷调查，旨在分析地中海饮食对红斑狼疮活动和心血管疾病危险标志物的影响。
严格地遵循地中海饮食模式的患者，心血管疾病危险因素更少、疾病活动度更低和损害累积评分更低（SLEDAI活动度评分和SDI累积损害评分的P≤0.）。大量食用地中海饮食（橄榄油、水果、蔬菜、鱼等）和戒除红肉、肉制品、糖和糕点与系统性红斑狼疮临床活动度低、累积损害减少有关。
结论：在系统性红斑狼疮患者中，坚持地中海饮食似乎对疾病活动和心血管风险有有益。
《病例对照研究：新生儿狼疮长期心功能障碍的相关因素》AnnalsofRheumaticDiseases，年2月(4)
新生儿狼疮的心脏受累发病率高、死亡率高，本研究旨在评估新生儿狼疮后期心功能障碍及其相关危险因素。研究对名心脏受累的新生儿狼疮患者进行超声心动图检查，其中名患者年龄0-1岁，名患者年龄1-17岁，64名患者年龄17岁。
0-1岁有22.4%的人有心功能障碍，1-17岁有14.8%的人有心功能障碍，17岁有28.1%的人有心功能障碍。心功能障碍与男性性别、黑人、胎心率低、胎儿结外心脏病和起搏时间长显著相关性。43.8%的0-1岁有心功能障碍儿童，心功能障碍延续到1-17岁，其余均恢复正常。0-1岁无心功能障碍的儿童中，8.9%在1～17岁出现新的心功能障碍。17岁以前心功能正常的儿童，6.5%在成年后出现新发的心功能障碍。
结论：尽管有病例较少，但是第一年的心功能不全的新生儿狼疮患者通常会在童年后期恢复正常，新发的心功能障碍较罕见。
类风湿关节炎相关肺病
类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种慢性、系统性、炎症性疾病，主要累及滑膜关节。大多数结缔组织病的病程中可以并发间质性肺病，包括类风湿性关节炎。主要症状有呼吸困难、咳嗽、咯血、哮鸣；也可以出现胸膜炎性胸痛。改变病情的抗风湿药和生物疗法可减少类风湿性关节炎的关节外表现，但是对相关间质性肺病的致病情况和死亡率整体影响尚不清楚。
节目曾经聊过类风湿关节炎的治疗、及其相关心脏并发症，详见《第06期风湿免疫星期一》、《第56期风湿免疫星期一》和《第76期风湿免疫星期一》。
《全国性登记研究：甲氨蝶呤与类风湿关节炎间质性肺疾病和呼吸衰竭的风险》Rheumatology，年8月(5)
甲氨蝶呤是最常推荐用于一线治疗，但有研究称其可能诱发间质性肺病。该研究的目的是分析甲氨蝶呤和其他药物治疗的类风湿关节炎患者发生间质性肺病风险。研究从丹麦全国统计数据库中获取了名类风湿性关节炎患者的数据。
甲氨蝶呤治疗没有增加间质性肺病的风险（5年随访时，风险比为1.00），呼吸衰竭的风险比为0.54。类风湿性关节炎患者罹患间质性肺病的发病率时正常人的3-4倍，接受甲氨蝶呤治疗的患者中，这个发病率是相似的。
结论：类风湿性关节炎患者罹患间质性肺病的风险增加，但甲氨蝶呤治疗没有进一步增加此风险。
《NEREA登记研究：利妥昔单抗减缓类风湿性关节炎相关间质性肺病进展》Rheumatoloyg，年8月(6)
研究的目的是评估利妥昔单抗（CD20单抗）治疗类风湿性关节炎相关的间质性肺病的疗效。
研究共纳入68例患者，其中42例患者发生功能性呼吸功能障碍，其中一半是在诊断肺病后1.75年内发生的。多因素分析显示，利妥昔单抗治疗的患者呼吸功能障碍出现的风险显著降低（风险比0.51）。间质性肺炎、糖皮质激素、疾病活动和病程也影响呼吸功能障碍的出现。
结论：类风湿性关节炎相关间质性肺的患者的病情随时间而逐渐恶化，与其他疗法相比，利妥昔单抗延缓肺病进展的可能性更高。
《回顾性队列研究：类风湿关节炎合并肺部疾病的预后》Rheumatology，年6月(7)
研究的目的是评估了风湿性关节炎患者在诊断的最初3年内，合并疾病的负担及其与早期死亡率和关节破坏的关系。研究纳入名患者，计算了诊断时的Charlson共病指数和风湿性疾病共病指数，并评估了其对全因死亡率和关节破坏的预后价值，特别是肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、哮喘和间质性肺病）与死亡率之间的关系。
呼吸道疾病、心血管疾病、卒中、糖尿病、既往骨折和抑郁在类风湿性关节炎患者诊断时都比对照组多见（P0.05）。风湿性疾病共病指数与全因死亡率相关（风险比1.26），与关节破坏没有关联。慢性阻塞性肺病与死亡率相关（风险比2.84），但哮喘与死亡率无关。
结论：慢性阻塞性肺病是风湿性关节炎早期死亡的主要预测因素。对包括肺部疾病在内的合并疾病的早期评估，应成为此类患者常规管理的一部分。
《回顾性、观察队列研究：利妥昔单抗或肿瘤坏死因子抑制剂对类风湿关节炎相关性支气管扩张患者肺部感染和生存的影响》Rheumatology，年2月(8)
评价利妥昔单抗在类风湿关节炎相关支气管扩张患者中的作用，并比较接受利妥昔单抗和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的患者的5年呼吸生存期。这项10年的回顾性、观察队列研究中，纳入了例利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎，其中68例有类风湿关节炎相关支气管扩张（患病率8.5%）。
利妥昔单抗治疗12周后，31%患者恶化程度减轻，53%保持稳定，16%恶化加剧。大多数患者病情稳定到第5个周期。部分出现病情恶化的患者，与IgG水平低、曲霉病和合并α-1-抗胰蛋白酶缺乏有关。由于呼吸系统情况恶化停药的比例，利妥昔单抗组有11.8%，TNF抑制剂组有32.6%。利妥昔单抗治疗后5年呼吸生存率优于经TNF抑制剂治疗的患者（风险比0.40，P=0.）。
结论：大多数经利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎相关支气管扩张的患者在长期随访中肺部症状稳定或改善，5年呼吸生存率优于TNF抑制剂组。
预防医学免疫科
《前瞻性队列研究：灭活流感疫苗对正在接受抗风湿药治疗患者的有效性》Rheumatology，年12月(9)
研究旨在调查对正在接受抗风湿药治疗患者，流感疫苗是否能有效预防呼吸道疾病的发病率、死亡率和全因死亡率。研究纳入了例、正在接受抗风湿药治疗的、自身免疫性疾病的患者，女性65.7%，类风湿关节炎75.5%，61%正在使用甲氨蝶呤。
流感流行季分析显示，接种疫苗可降低流感样疾病的风险（风险比0.70）、因肺炎住院的风险（风险比0.61）和COPD加重风险（风险比0.67），以及因肺炎死亡的风险（风险比0.56）。对流感流行季前、流行季和流行季后进行亚分析，并未发现与流感样疾病和肺炎致死相关的残留混杂证据。
结论：流感疫苗可降低自身免疫性疾病患者呼吸道发病和死亡的风险。
靶向软骨EGFR通路治疗骨关节炎
《基础研究：靶向软骨EGFR通路治疗骨关节炎》ScienceTranslationalMedicine，年1月(10)
骨关节炎是一种广泛存在的关节疾病，目前尚无治疗方法。之前发现软骨特异性、表皮生长因子受体（epidergrowthfactorreceptor，EGFR）缺乏的小鼠出现膝关节骨性关节炎加速恶化的情况。该研究的目的是评价EGFR通路是否可以作为一种潜在的骨关节炎治疗靶点。
作者首先通过过表达肝素结合表皮生长因子样生长因子（HBEGF），在小鼠中构建了两种软骨特异性EGFR过度激活的模型。与野生型相比，这类小鼠从青春期开始关节软骨就持续增大，软骨前体细胞数量增加、增殖能力增强、润滑液产生增加，可以抵抗软骨变性和其他骨性关节炎的表现。用EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）后，则HBEG过表达小鼠对骨关节炎的保护作用减弱。聚合物胶束纳米颗粒（NPs）与转化生长因子-α（TGFα）结合，这是一种强大的EGFR配体，稳定、无毒、可长时间在关节腔滞留，软骨摄取和渗透能力高。这种聚合物能有效减轻手术引起的骨关节炎软骨变性、软骨下骨板硬化和关节疼痛。EGFR的遗传或药理活性显示，在小鼠膝关节和主要重要器官没有明显的副作用。
结论：研究证明了利用纳米技术靶向EGFR信号通路治疗骨关节炎的可行性。
节目曾经在《第76期风湿免疫星期一》、《第86期风湿免疫星期一》、《第96期风湿免疫星期一》节目中介绍过COVID-19的中和抗体疗法、抗风湿药疗法，欢迎重复收听。
COVID-19RNA疫苗的安全性和有效性
BNTb2是一种由脂质纳米颗粒制成的、核苷修饰RNA（modRNA）疫苗，能够编码SARS-CoV-2全长棘突蛋白。年12月，这个由Pfizer和BioNTech共同研发的RNA疫苗已被FDA紧急批准，用于预防COVID-19。
《新型冠状病毒BNTb2mRNA疫苗的安全性和有效性》NewEnglandJournalofMedicine，年12月(11)
这个多国、安慰剂对照、观察者设盲的有效性试验中，纳入名、≥16岁的参与者，分别间隔21日接种2剂安慰剂、或BNTb2候选疫苗（每剂30μg）。
疫苗组8例参与者和安慰剂组例参与者在接种第2剂、7日后感染COVID-19；该疫苗预防COVID-19的有效率为95%。根据年龄、性别、人种、族群、基线BMI和合并症的各亚组中，均观察到了相似的疫苗有效率（90%～%）。在接种第1剂后发生的10例重症COVID-19病例中，9例发生于安慰剂组，1例发生于疫苗组。BNTb2的安全性特征包括短期的轻度至中度注射部位疼痛、疲劳和头痛。疫苗组和安慰剂组的严重不良事件发生率均较低且相似。
结论：≥16岁的健康人群接种2剂疫苗后，预防COVID-19的有效率可达95%。2个月期间的安全性与其他病毒疫苗相似。
COVID-19腺病毒疫苗的安全性和有效性
腺病毒疫苗Ad26.COV2S是一种重组的、以不能复制的腺病毒26（Ad26）为载体的、编码病毒刺突蛋白基因的疫苗。年2月，这个由JohnsonJohnson研发的腺病毒疫苗已被FDA紧急批准，用于预防COVID-19。
《COV1研究：COVID-19腺病毒疫苗的1-2a期临床研究的中期结果》NewEnglandJournalofMedicine，年1月(12)
这个多中心、安慰剂对照、1-2a期试验中，将健康参与者随机分配至18～55岁（队列1）和≥65岁（队列3）中。共名参与者随机接种低剂量5x10^10/ml的疫苗、或高剂量1x10^11/ml的疫苗、或安慰剂，单剂或两剂。在队列2的数据，这篇文章没有报道。
队列1和队列3的参与者在接种第一剂疫苗后，队列1参与者接种第二剂疫苗后，最常见的不良反应是疲劳、头痛、肌痛和注射部位疼痛。最常见的全身不良反应是发热，队列3发生率低、低剂量组发生率也低。第二剂接种后免疫源性较弱。无论年龄或疫苗剂量，在第29天90%以上的参与者产生了对抗野生型病毒的中和抗体；第57天%的参与者产生中和抗体，而且中和抗体滴度持续升高；直至第71天抗体滴度仍保持稳定。第二次剂量使滴度增加2.6至2.9倍。尖峰结合抗体反应与中和抗体反应相似，第14天时队列1中76～83%的参与者检测到CD4+T细胞反应，队列3中60～67%的参与者检测到CD4+T细胞反应，明显倾向1型辅助T细胞。CD8+T细胞反应总体很强，在队列3中稍弱。
结论：COVID-19腺病毒疫苗总体安全，且具有免疫原性。
参考文献
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