审评抗高血压复方药物合理研发及评价的
作者：徐伟仙、康彩练
摘要临床联合用药是单药治疗疗效不佳的高血压患者降压治疗的一个重要原则。相对于自由组合的联合治疗，抗高血压复方药物有助于改善患者的依从性，但同时存在不方便临床个体化灵活调整药物种类和剂量的问题。因此，本文对此类药物研发立题的考虑要点、临床研发和评价的技术考虑、监管相关措施的有效引导等进行了探讨，以期对抗高血压复方药物的开发提供有益参考。
联合用药是高血压患者降压治疗的一个重要原则。国外的一项荟萃分析结果显示，与单药剂量加倍治疗相比，联合使用两种不同作用机制的降压药物将带来更好的降压疗效。研究医院抗高血压药物联合使用比例高达52.86%一80.6%。然而，与联合用药相比，抗高血压复方药物有助于改善患者用药的依从性，但还存在不方便临床个体化灵活调整药物种类和剂量的问题。同时，近年来申报情况显示，抗高血压复方药物研发存在大量重复申报、缺乏充分临床试验或实践基础的简单组方，甚至不合理组方的申报。因此，本文对抗高血压复方药物的科学研发、评价及监管的考虑进行探讨，以期对此类药物合理研发提供有益参考。
1抗高血压固定复方药物的特点和现状
复方药物应是参照当前相关临床研究和循证医学证据确定的优化治疗方案，其应具有降压机制互补，提高降压疗效和/或减轻不良反应，改善患者依从性等优点，这样相对于自由联合用药，更能体现现代高血压治疗的优化降压理念。一项针对美国个研究中心的数据进行的回顾性研究结果显示[3]，复方药物组较起始单药治疗或自由联合组血压能更早达标，相对于单药治疗，复方药物组或自由联合组血压控制得更好。另一项基于巧项研究、3万余例患者荟萃分析也显示，与相同成分的药物自由联合相比，复方药物组依从性改善了21%。因此，复方药物比自由联合的方案具有一定优势。
近年来，固定复方降压药物申报的组方种类繁多，包括不同机制降压药物组合、以及降压与调脂药物组成的固定复方药物，但存在大量同品种重复申报的情况。以氨氯地平为例，~年，药品审评中心(CDE)受理的有关氨氯地平的产品申请件，其中含有氨氯地平成分的固定复方药物申请件(占40%)。在这些复方药物产品申请中，我国产品申请新药临床的件、进口药物申请临床的28件、申请生产的或其他的件。这些复方药物以氨氯地平为组方基础，主要搭配血管紧张素II受体拮抗剂(ARB，如撷沙坦、替米沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦等)，或者搭配血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，如贝那普利、培睬普利、赖诺普利等);还有氨氯地平与比索洛尔的组合，以及三个单药的组合(如撷沙坦、氨氯地平、氢氯曝嗓)。降压和调脂药物组成的复方药物主要是氨氯地平与他汀或烟酸等调脂药物的组合。复方药物的剂型有片剂、分散片和胶囊，规格更是五花八门。
2抗高血压复方药物研发评价及监管的考虑和建议
2.1研发的立题考虑
在抗高血压复方药物研发立项时，通常从以下三个方面进行立题的考虑。
根据药理作用机制考虑组方的类别根据我国高血压指南，优先推荐的3类药物之间的两两组合方案:钙通道阻滞药(CCB),ACEI/ARB和利尿剂，而包含p受体阻断药的组方是有争议的。年，欧洲高血压学会(ESH)的高血压指南指出，CCB和p受体阻滞药的组合也被认为是“可能但没有被很好证实的联合”。年，美国JNC8指南中，p受体阻滞药并不推荐作为一线降压药物。因此，p受体阻滞药在高血压治疗中的地位受到挑战。-03-21，我国召开的关于高血压复方的专家研讨会建议，具有互补或协同作用的复方组合包括ACEI或ARB与利尿剂的组合，ACEI或ARB与CCB的组合;而CCB与利尿剂的组合尚需额外的证据;含有p受体阻滞药的复方则属于不推荐的复方组合。
根据临床联合用药基础考虑组方的具体药物成分无论是ARB/ACEI，还是CCB类，每类降压药物均有多个具体的药物，组方时应选择临床实践中有广泛联合应用基础、临床接受的主流品种。仿制己经在国内上市的复方，应选择具有充分循证医学证据的复方;对于己在国外上市但尚未在我国上市的复方，应选择己在国外开展系统临床试验并具有充分临床试验数据支持其安全有效性的复方药物进行研发，对于国外临床数据不充分，联合用药基础不广泛的复方药物不建议开发。
根据临床需要和我国人群特点考虑组方规格的选择国外上市的复方降压药物，通常有多个配比规格，以满足临床个体化用药的需要。但是在我国人群中的临床实际使用剂量可能较国外剂量偏小，此种情况下，应对此进行充分评估并根据我国人群临床使用的常规剂量进行组方。
2.2注册要求及临床技术考虑
我国的《药品注册管理办法》规定，未在国内外上市的新的复方制剂为化药注册分类1.5的品种，己在国外上市销售但尚未在国内上市销售的复方制剂为化药注册分类3.2的品种，己有国家药品标准的原料药或者制剂为化药注册分类6的品种。目前，我国医药企业申报注册的多为3.2类和6类，也有部分1.5类的品种申报。根据《药品注册管理办法》的要求和我国药品相关技术审评的建议，不同类别的技术考虑有所不同。
属注册分类1.5的抗高血压复方应当进行I,II,IQ期临床试验，临床试验的病例数要求应当符合法规和统计学要求。I期临床试验应进行药代动力学研究，以评价复方中单药之间是否存在药代动力学相互作用;II期临床试验需进行剂量探索研究，探索适宜的剂量配比，通常用析因设计的方法研究;IQ期临床试验应在前期临床试验的基础上进行确证性研究，以确定该复方制剂的目标人群、给药方案、短期和长期应用的安全性和有效性。
属注册分类3.2的抗高血压复方应当进行药代动力学和随机对照临床试验。两个单药成分组成的固定复方药物的临床试验一般应选择单方降压药治疗效果不满意的患者，开展随机对照临床试验，并进行动态血压监测试验;对于组方合理、疗效和安全性有确证性临床试验数据支持的固定复方药物，应尽可能选择国内己上市的单方原研药品联合用药作为参比制剂进行生物等效性试验，以评价其药代动力学特点并判定二者之间是否生物等效。
对于注册分类6的抗高血压复方应尽可能选择原研复方制剂进行生物等效性研究。
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