编者按：研究显示，慢性肾脏病（CKD）可导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生风险增高，可能主要与CKD患者的脂蛋白代谢异常相关。目前，有关CKD患者血脂异常的最佳治疗药物仍未明确，且他汀带来的获益有限。最新证据表明，新型降脂药PCSK9抑制剂依洛尤单抗显著减低CKD患者的ASCVD风险，为患者提供新的选择。

医院刘雪玲主任医师

慢性肾病导致ASCVD风险增加，而他汀带来的获益有限

观察性研究发现，肾功能与ASCVD的发生呈负相关1，慢性肾脏病（CKD）可导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生风险增高。心肾并发症常见的因素包括传统危险因素，如糖尿病、高血压和血脂异常，以及新出现的机制：慢性炎症、营养不良、尿毒症和血管钙化（图1）。CKD患者通常存在脂蛋白代谢异常，表现为极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和脂蛋白(a)，以及低浓度载脂蛋白A-I（ApoA-I）水平增高。因此，在一级预防中，最新的血胆固醇管理指南建议将CKD视为一种“风险增强”的信号，用以指导可能需接受他汀治疗患者的管理2。而在二级预防中，指南则鼓励在可耐受的范围内最大限度地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

然而迄今，CKD患者血脂异常的最佳治疗药物仍未明确。在需长期血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中，关于一级预防的随机临床试验未能证明他汀类药物可减少心血管事件。例如，4D（DieDeutschediabetesDialyseStudies）试验3、AURORA（一项评价瑞舒伐他汀在常规血液透析受试者中使用的研究：生存和心血管事件评估）试验4和SHARP（心肾保护研究）5试验均未发现以他汀为基础的治疗能为血液透析患者带来心血管方面的显著获益。原因之一可能是接受血液透析的患者除动脉粥样硬化外，还存在如心脏重塑和电解质异常等其他的心脏风险，而他汀类药物对这些风险的影响较小。

此外，4D试验中阿托伐他汀组患者致死性卒中风险显著增加，这表明血液透析的患者行他汀治疗的安全性有待验证。而对于肾功能损害不太严重的患者，他汀类药物治疗的获益程度有限6，患者的总体心血管事件发生率仍较高；CKD进展也未能受到控制7。那么，对于合并CKD的患者，采取何种策略才能有效降低其ASCVD风险，尤其是在LDL-C已得到控制但心血管事件发生率仍较高的患者中？年6月，发表于JACC的一篇文章对这一问题进行了分析8。

图1.CKD患者脂蛋白和非脂蛋白心脏风险通路

依洛尤单抗再出新证，显著减低CKD患者的ASCVD风险

医院Charytan教授等近期开展一项FOURIER研究的亚组分析，旨在阐明进一步降低LDL-C是否可有效减少ASCVD合并CKD患者的残余心血管风险。FOURIER研究9在患有明确心血管疾病伴LDL-C/非HDL-C增高，且接受中高强度他汀类药物治疗的患者中评估PCSK9抑制剂依洛尤单抗对比安慰剂是否能降低主要心血管事件的发生率。结果显示：较安慰剂，依洛尤单抗显著降低LDL-C至30mg/dl；依洛尤单抗显著降低主要复合终点（心肌梗死、卒中、心血管死亡、冠状动脉血运重建及因不稳定心绞痛住院）风险15%（HR=0.85；95%CI：0.79~0.92）。FOURIER研究排除估计肾小球滤过率（eGFR）20ml·min-1·1.73m-2或既往肾移植的患者。Charytan教授基于FOURIER研究中的eGFR和心血管事件发生率，对例eGFR检测者进行分层，并分析依洛尤单抗的治疗效果。

分析结果显示：首先，CKD更严重的患者心血管事件发生率更高。CKD≥3期、CKD2期和肾功能未丧失组在治疗30个月时的主要终点发生率分别为15.3%、11.1%和11.1%。这意味着与肾功能正常者相比，CKD≥3期人群的心血管风险显著增加36%。由于肾功能损伤患者更少接受冠状动脉血运重建（试验主要终点的一部分）治疗，作者将心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点设为次要终点。此时，上述3组的次要终点发生率分别为11.5%、7.0%和6.2%，CKD2期（P=0.04）和CKD≥3期患者的次要终点发生风险显著增加（P0.）。在校正潜在混杂因素，包括年龄、高血压、糖尿病、吸烟、他汀强度、基线甘油三酯和其他变量后，CKD被证实是ASCVD事件的独立危险因素。

治疗方面，依洛尤单抗在不同的eGFR组间的相对获益为11%~18%，这一获益在各组间无显著差异（交互P=0.77）。其中，CKD≥3期组的次要终点绝对降幅最大。这一结果证实依洛尤单抗在CKD患者中的获益，提示依洛尤单抗在eGFR≥20ml·min-1·1.73m-2的不同CDK患者中获益大致相同；在更严重的CKD患者中的绝对获益可能更大。

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