Nature重磅综述衰老肾脏的免疫学
翻译By孙晓燕蔺舫民刘迪单贺珍在我们的身体中，免疫系统无时不刻不在守护着我们的器官组织，免疫细胞甚至以死相搏，与“病毒细菌”们同归于尽。当然，如此“地位显赫”的免疫系统也挣脱不了衰老枯竭的桎梏，免疫衰老也是不可避免的。由此“倒霉”的器官们，或多或少也会受到“迫害”。人体的净化担当——肾脏，也难逃一劫，那免疫衰老究竟是怎样“迫害”肾脏的呢？年来自京都大学的MotokoYanagita教授团队发表在NatureReviewsNephrology上的综述文章“Immunologyoftheageingkidney”详尽地阐述了免疫衰老与肾脏疾病之间错综复杂的关系。详情内容且看小编细细道来。
通讯作者：MotokoYanagita教授
（图片源于网络）
摘要
免疫衰老涉及免疫系统中一系列衰老引起的变化，并具备两个相反的特征标志：免疫应答缺陷与全身性炎症增加。免疫系统受到内在和外在因素的调节，且在衰老过程中发生显著的变化。因此，免疫反应与年龄高度相关。最新数据表明，免疫衰老是多种年龄相关疾病的致病机制的基础，并且它的状态是可塑的，非遗传性环境因素与药理干预都可以调节或加快免疫衰老的状态。在肾脏中，常驻巨噬细胞和成纤维细胞持续暴露于外界环境刺激，以及局部免疫反应诱导的细胞重编程随着年龄的增长而积累，都可能会增加年老个体患肾脏疾病的风险。另外，由于慢性肾脏疾病通常伴随着免疫衰老，特别是终末期肾脏疾病，并且许多肾脏疾病与年龄密切相关，因此针对免疫衰老的治疗方法将有可能转化为肾脏疾病的临床干预手段。
看点
衰老影响免疫系统的组成和功能，并导致免疫衰老（immunosenescence），其特征包括免疫应答缺陷和全身炎症增加（也称为炎性衰老）。
炎症由多种机制导致，包括异常的炎性小体激活，微生物失调，衰老细胞蓄积和原发的免疫细胞失调。
免疫衰老的原因和后果叠加，形成了加剧免疫衰老的恶性循环。
免疫衰老是多种年龄相关疾病的危险因素，因此针对免疫衰老的治疗可能是预防这些疾病的新策略。
慢性肾病患者的免疫状况与老年人相似，这种免疫状况是感染和动脉粥样硬化等疾病的共同临床特征。
免疫系统在肾脏疾病的病理生理学中具有至关重要的作用，因此免疫衰老对肾脏疾病的影响也很广泛且重要。
现代医学的发展进步显著提高了人们的预期寿命，也相应增加了衰老相关疾病的患病率和接受医疗护理的患者的平均年龄。衰老会诱导免疫系统发生变化，这一过程称为免疫衰老，它会降低患者抵抗感染的能力并诱发持续的全身性炎症（图1）。因此，免疫衰老会使人体更易于受到感染，患有自身免疫和恶性肿瘤的风险也要高于免疫系统正常的个体（图1a）。此外，免疫衰老会影响免疫系统对组织稳态与响应损伤修复的调节。重要的是，尽管人们常常通过年龄来判定免疫衰老的状态，但对于慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）和自身免疫性疾病的患者，免疫系统会加速衰老。在这些患者中免疫衰老可能会促进疾病的发展并导致机体更容易受到感染（图1b，c），但与年龄无关。通过对来自健康双胞胎的血液样本中多种免疫学参数进行比较，发现大多数的个体变异是由非遗传性环境因素驱动的，并且这种变异随着年龄的增长而积累。这些结果证实，人类免疫系统会随着时间的流逝而受到各种外在因素的影响，例如微生物。换句话说，在接触的环境因素有限的幼儿中，免疫变异主要由遗传因素决定，而随后接触的环境因素对免疫系统具有广泛的影响，并且随着个体年龄的增长，其对人体的影响程度逐渐超过大多数遗传因素。免疫系统的这种适应性可以通过一些众所周知的免疫机制来解释，例如在抗原暴露后人体产生免疫记忆涉及的机制。在肾脏组织中，多种细胞，包括肾小管上皮细胞，以及常驻和循环中的白细胞，都与急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）有关，并且是CKD的发生与发展所必需的。重要的是，一些研究表明，衰老和CKD大大增加了AKI的患病风险及严重程度，进一步加重了社会和经济负担。鉴于CKD患者的免疫系统显示出早衰的特征，免疫衰老可能在AKI的病理过程中起着至关重要的作用。此外，随着年龄的增长，某些自身免疫性肾脏疾病（如血管炎和膜性肾病）的易感性也会增加。然而，尽管衰老与肾脏疾病之间的几种机理联系已经被证明，但免疫学方面的联系尚待充分探讨。在本篇综述中，我们主要围绕肾脏，描述了目前对年龄相关的免疫学变化及其对全身炎症和疾病过程的影响的理解，并讨论了靶向免疫衰老治疗肾脏疾病这一新型疗法的潜力。免疫系统的成熟与衰老免疫系统对内在和外在因素都会产生反应，其组成和功能都会随着年龄的增长而变化（图2）。衰老过程伴随着许多内在的变化（例如，胸腺退化）和外在的变化（例如，高脂饮食和感染），这些变化共同导致了免疫衰老状态，如前文所述，免疫衰老的特征即为免疫能力下降和低水平全身性炎症（图2a）。临床上，免疫衰老表现为对疫苗敏感性降低和感染发生率提高，以及自身免疫性疾病、无菌性炎症和组织修复缺陷的发生率提高。这些影响在65岁以上的人群中尤其显著（图1b）。了解免疫系统在人的一生中是如何成熟和变化的，对于理解免疫衰老至关重要，因为年龄相关的免疫学变化从生命的早期就开始积累了。免疫系统中与年龄相关的变化会影响先天和适应性免疫细胞。先天性免疫反应主要由吞噬细胞（例如巨噬细胞）介导，它们可以快速非特异性地感应、吞噬和消除病原体，并将其他免疫细胞募集到感染或受损的部位。适应性免疫是由T和B淋巴细胞介导的抗原特异性反应。尽管越来越多的证据表明，具有年龄相关表型的多种免疫细胞可能与各个器官的病理状况有关，但在本篇文章中，我们着重