家族性高胆固醇血症FH
家族性高胆固醇血症（FH）
家族性高胆固醇血症（FH）是由于细胞膜表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）缺陷或突变，导致体内低密度脂蛋白（LDL）代谢异常，造成血液中总胆固醇（TC）水平升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高明显的疾病。
发病机制：低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（APOB）、人类枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）参与体内胆固醇浓度的调节，编码这些蛋白质的任一个基因发生突变，都可能使低密度脂蛋白受体缺陷、表达降低或结构功能异常，导致胆固醇代谢障碍，引起一系列疾病。
遗传模式：绝大多数为常染色体显性遗传（AD），极少为隐性遗传（AR），家族性高胆固醇血症（FH）患病率杂合子型约为1/，纯合子较罕见，约为1/（万）。
家族性高胆固醇血症（FH）的致病基因：LDLR（低密度脂蛋白胆固醇受体、90%）、APOB-（5%）、PCSK9（～1%）、LDLRAP1（低密度脂蛋白胆固醇受体衔接蛋白1，隐，无家族史）、其他未知基因。
高密度脂蛋白胆固醇血症是一种遗传病，家族性高胆固醇血症（疾病OMIM的ID号：），致病基因有：ABCA1、APOA2、EPHX2、GHR、ITIH4、LDLR、PPP1R17。遗传方式是常染色体显性遗传（AD）。除此以外还有PCSK9、APOB基因也会引起常染色体显性遗传（AD）的高胆固醇血症，LDLRAP1基因会引起常染色体隐性遗传（AR）的高胆固醇血症。主要临床表现是有高胆固醇增高、特征性的黄色瘤、通常有早发性心血管异常表现。
大多数人在摄入油炸食品，培根时，需要慎重考虑胆固醇含量，以防增加心脏病的可能性。有一小部分人无论怎么吃胆固醇含量都不会升高。这一类人在PCSK9基因处有突变，他们患心脏病的概率只是普通人的10%。现在甚至有药企以PCSK9基因为靶点开发新药以降低胆固醇含量。
临床特征：以高胆固醇血症、特征性皮肤或肌腱黄色瘤、早发性心血管疾病、阳性家族史为主要临床表现。
家族性高胆固醇血症（FH）的临床表现：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著升高（杂合子FH（HeFH）8.5mmol/L，纯合子FH（HoFH）≥13.3mmol/L）、早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、冠心病（CHD）风险比普通人高17-22倍、外周动脉疾病（PAD）风险比普通人高5-10倍、肌腱黄色瘤；45岁以前出现角膜弓（胆固醇沉积的特征性改变）、家族聚集性。
家族性高胆固醇血症（FH）临床症状：
血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高且药物难以控制；
早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），以早发的冠心病（CHD）为代表；
诊断：
1、临床表现及家族史。
2、血脂测定：血浆总胆固醇7.8mmol/L，16岁以下儿童血浆总胆固醇6.7mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇4.4mmol/L，载脂蛋白B升高，甘油三酯正常或升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。
3、超声心动图：如瓣膜反流、主动脉口狭窄，二尖瓣反流最常见。
4、基因检测：LDLR基因纯合或复合杂合变异，父母为携带者。
家族性高胆固醇血症（FH）的诊治：
作为遗传性疾病，检测到LDLR、APOB（ApoB-）、PCSK9、LDLRAP1基因致病性突变时诊断家族性高胆固醇血症（FH）的“金标准”，但未发现上述基因突变并不能除外家族性高胆固醇血症（FH）。早期家族性高胆固醇血症（FH）的诊断主要根据皮肤/腱黄素瘤，但随着对疾病认识的不断深入，血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）也成为家族性高胆固醇血症（FH）重要的临床诊断依据。
家族性高胆固醇血症（FH）的诊断标准有哪些？
杂合子FH（HeFH）：临床表型诊断（各国诊断标准）：荷兰杂合子FH（HeFH）评分（国际通用）、英国西蒙标准、美国MEDPED标准、日本FH标准
纯合子FH（HoFH）：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.7mmol/L、儿时就开始有的跟腱黄瘤（依据X线诊断）、家族史
年欧洲心脏病学诊断标准：纯合子型FH（HoFH）
未治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）13mmol/L（mg/dL）
治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥8mmol/L（mg/dL）
同时具备下列之一：
1、10岁前发生皮肤或肌腱黄色瘤
2、父母双方未治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平平均符合杂合子FH（HeFH）
注意：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平只是象征性的，低于该水平不能排除纯合子FH（HoFH），尤为儿童或治疗后水平。
纯合子FH（HoFH）患者皮肤黄色瘤特征：四肢黄色瘤、眼角膜弓、肩部黄色瘤、颈部黄色瘤、膝盖黄色瘤、臀部黄色瘤、跟腱黄色瘤
纯合子FH（HoFH）心血管损害特征：
早发动脉粥样硬化（AS）为其特征，典型受累部位为主动脉根部
首次主要心血管事件（MACE）常发生于青少年期，低密度脂蛋白受体（LDLR）缺如型突变或未治疗者甚至可能更早（包括心梗、猝死）
低龄儿童的早期症状、体征常与大量胆固醇（TC）沉积于瓣叶所致的主动脉瓣狭窄（AS）和反流有关
即使胆固醇（TC）下降，主动脉瓣及瓣上病变仍会进展，建议常规筛查亚临床主动脉、颈动脉及冠脉疾病
纯合子FH（HoFH）患者冠脉病变特点：根部、口部
鉴别诊断：谷固醇血症，又称植物固醇血症，是一种罕见的常染色体隐性遗传（AR）代谢病，由于谷固醇等植物固醇代谢障碍，血清谷固醇、豆固醇含量异常升高，引起黄色瘤、早发心血管疾病、溶血性贫血等病变，如不能有效控制，青壮年时期死亡率很高。
案例分享：
高脂血症：
1岁1月，女，生后6个月右上眼睑小黄色瘤，逐渐在四肢皱褶部分出现黄色线
总胆固醇23.6（3-6），甘油三酯1.75（0.1-1.7），LDL18.4（0-3）
基因测定：ABCG5基因杂合突变c.CT(p.R)
谷固醇血症
谷固醇的代谢：正常肠道仅仅吸收5%植物固醇（胆固醇40%），体内一般不利用，肝脏排泄也优于胆固醇，植物固醇被动吸收入肠道细胞，大部分被ABC转运体泵回到肠腔，包括2个基因（ABCG5orABCG8分布在肝脏和肠道）。这2个基因编码固醇的外转运体Sterolin-1和Sterolin-2蛋白，两者主要位于肠道细胞的顶膜和胆管的小管膜，形成异源性二聚体后发挥调节植物固醇。正常饮食中的胆固醇和甾醇，在肠道内被吸收，而植物固醇可以在肠道和肝脏ABCG5和ABCG8的作用下，将植物固醇排入肠道及胆道系统。肠道吸收很少，植物固醇通过乳糜进入肝脏，一部分排泄，一部分和胆固醇通过极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）转运到肝外组织，但是当以上两个基因出现突变后，即出现植物固醇的过度吸收和肠道及胆道排泄减少，引起体内谷固醇堆积，植物固醇含量极度升高，主要损伤冠脉，可达正常值的50～倍。
临床表现：发生多部位皮肤、肌腱黄色瘤，例如跟腱、肘关节、膝关节等。此外，血液中植物固醇含量明显增加，导致固醇成分中植物固醇比例增高，红细胞、血小板等细胞膜功能异常，引起贫血和血小板减少，出现乏力、面色苍白、皮肤出血等表现。随着疾病进展，部分患者可能出现关节炎、关节痛、肝损害、轻度脾肿大等异常。
诊断：
（1）一般检查：一些患者存在明显的血液系统异常，包括溶血性贫血、血小板减少。
血细胞形态检查可发现口形红细胞增多、巨大血小板、血小板减少三联征，是特征性表现。骨髓涂片同样可见到口形红细胞及巨大血小板，而巨核细胞的形态和数目基本正常。
（2）血清植物固醇谱分析：植物固醇含量明显升高，需要借助气相色谱或液相色谱等技术进行植物固醇检测。
（3）基因检测：ABCG5或ABCG8基因双杂合突变，父母多为携带者。
治疗及控制：目标是降低血浆中植物固醇和胆固醇水平，减少皮肤黄瘤、冠心病、贫血和血小板减少等靶器官损伤。
胆固醇吸收的抑制剂依泽替米贝（ezetibe）
他汀类降脂药（2岁以上）
食谱饮食治疗往往不能控制
对于谷固醇血症这样的高胆固醇血症患者，“吃素”可能会加重疾病，需要回避的是植物固醇。
植物固醇包括谷固醇、菜油/籽固醇、豆固醇等
植物油（玉米芝麻油），坚果（开心果黑芝麻），豆类（黄豆青豆）
蔬菜水果及薯类含量较低（菜花、西兰花、橙子、山楂）
面粉?大米
再发风险：常隐，下一胎1/4
与纯合子FH（HoFH）共同点：
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著升高，甚至mg/dL
严重黄色瘤、早发动脉粥样硬化（ASCVD）
与纯合子FH（HoFH）鉴别点：
家族史：常染色体隐性遗传（AR，无家族史，父母低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）不高）
血象：血涂片可见大量口型红细胞、血小板体积大、数量少
确诊要点：
用铁矾显色法、高效液相色谱法（HPLC）测血浆植物甾醇水平显著升高达30倍以上
饮食、胆酸螯合剂（消胆胺）、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）疗效显著
基因分析：ABCG5或ABCG8突变
治疗差异：谷固醇血症要限制进食植物胆固醇、家族性高胆固醇血症（FH）要多进食植物胆固醇
纯合子FH（HoFH）系统评估：冠脉/主动脉瓣/主动脉
主动脉瓣：普通的经胸的心脏彩超或者经食道的超声心动图（UCG）（每年）
冠状动脉：
冠脉CTA（每5年或者是更频每3年）
有创性冠脉造影：尤适合高危的低龄儿童
主动脉：磁共振成像（MRI）或主动脉CTA
注意：纯合子FH（HoFH）一般不做运动负荷试验，缺血、梗阻风险大
家系筛查：
包含三代：先证者、先证者的同胞、先证者的父母、先证者的儿女
家族性高胆固醇血症（FH）治疗：
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标：成人：mg/dL（2.6mmol/L）
儿童：mg/dL（3.5mmol/L）
已经合并了冠心病CVD：70mg/dL（1.8mmol/L）
治疗流程：
1、饮食治疗：低胆固醇饮食，每日胆固醇摄入量控制在mg以下，脂肪所占每天饮食比例30%，增加膳食纤维摄入，调整生活方式。
2、药物治疗：他汀类药物是目前治疗家族性高胆固醇血症的首选药物，包括辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。还有胆汁酸多价螯合剂或树脂类药物，如考来烯胺、考来维纶、降脂宁，此类药物无全身吸收作用，但可导致甘油三酯增高，因此甘油三酯mg/dl时慎用。
生活方式+饮食指导+他汀（常选择高强度、最大耐受量）；
依折麦布10mg+其他药物（树脂类（烟酸、贝特、普罗布考））；
可选择的新药：PCSK9单抗、洛美他派（MTTP）、米泊美生（ApoB）；
3、血浆脂蛋白置换术：脂蛋白净化治疗，建议家族性高胆固醇血症儿童应于5～8岁开始，每周进行1次血浆脂蛋白置换术，长期治疗能够使患者血浆胆固醇维持在较低水平，皮肤、肌腱黄色瘤消退，减轻心血管并发症。
4、肝移植：对于药物治疗和血浆脂蛋白置换术效果不好或不能耐受的年轻患者，可考虑肝移植。
未来可能的方法：其他新药、基因治疗；
年FDA批准了口服药物Juxtapid（lomitapide），这是MTP转运蛋白抑制剂。
年FDA批准了ApoB的反义核苷酸抑制剂Kynamro（mipomersensodium）。
未治疗的纯合子FH（HoFH）：LDL-C13mmol/L（mg/dL）
用他汀，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能降到10mmol/L，加上普罗布考，能降到8mmol/L，加上脂蛋白净化，能降到4mmol/L，加PCSK9单抗，接近达标水平。
杂合子FH（HeFH）：诊断标准
临床表型诊断（各国诊断标准）荷兰杂合子FH（HeFH）评分（国际通用）、英国西蒙标准、美国MEDPED标准、日本FH标准、我国有个诊断共识
成人杂合子FH（HeFH）诊断：荷兰评分：
诊断家族性高胆固醇血症的DLCN标准
注：DLCN为荷兰临床脂质网络标准；分值8分为确诊家族性高胆固醇血症（FH）
6-8分为FH可能性大
3-5分为有可能的FH
0-2分为不太可能
LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；LDLR为低密度脂蛋白受体；ApoB为载脂蛋白B。
杂合子FH（HeFH）诊断与评估注意事项：
1、至少2次空腹LDL-C测定
2、若甘油三酯（TG）4.5mmol/L应采用低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）直接测定法，不能用计算法来计算低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）
3、首先应排除继发性导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的因素：甲减、肾病综合征、药物等
4、冠心病（CVD）及高胆固醇血症家族史非常重要
5、表型诊断、基因诊断标准均可采用，通常前者
6、无家族史的肌腱黄瘤需鉴别：谷固醇血症
7、注意与混合型家族性高脂血症（FCH）鉴别：存在肌腱黄色瘤者可排除混合型家族性高脂血症（FCH）
8、脂蛋白a（Lp（a））显著升高者应进行UCG仔细筛查主动脉瓣
9、杂合子FH（HeFH）一旦确诊即为终生冠心病（CHD）等危症，不应使用Framingham或其他心血管危险评分系统
10、根据有无冠心病（CHD）、亚临床动脉粥样硬化（AS）、主要危险因素等可进一步对杂合子FH（HeFH）进行为危险分层，有利于指导治疗强度
评估亚临床动脉粥样硬化（AS）（非冠脉）的检查建议：
颈动脉及其他外周动脉超声
踝臂指数（ABI）：评估下肢动脉
评估无症状性冠状动脉病变的检查建议
无症状的病人
负荷试验：心电图运动试验（ECG）/超声心动图（UCG）/核素心肌，每3-5年
20岁+其他危险因素
存在外周血管动脉粥样硬化（AS）
重点检查的人群：男性30岁、女性45岁
冠脉钙化积分（CAC）
冠状动脉CT成像：不需要增强造影剂
有症状（可疑缺血相关），就不要去做负荷试验，直接做→有创冠造
杂合子FH（HeFH）不涉及冠心病的情况下，只针对胆固醇（TC）治疗策略：
健康生活方式：终生
健康饮食、理想体重、远离烟草（包括主动吸烟和被动吸烟）、中等量运动
药物：成人立即启动、儿童8-10岁可以启动药物治疗
他汀、依依折麦布、PCSK9单抗（可以联合治疗）
血液净化：药物疗效不好或不耐受者，或者已经合并冠心病的病人，每2周
降脂治疗流程：高强度他汀（只能下降50%）→高强度他汀+依折麦布（可以一开始就使用双药联合）→第三药联合（PCSK9单抗、烟酸、胆酸螯合剂）→四药联合（米泊美生/洛美他派）以及脂蛋白净化
杂合子FH（HeFH）何时启动血液净化？
所有杂合子FH（HeFH）及复杂杂合子FH（HeFH）成人，应由血脂专科实施
杂合子FH（HeFH）伴冠心病（CHD）的成人，最大耐受量药物不能达标
杂合子FH（HeFH）患儿应于5岁前、不晚于8岁启动血液净化
严重型高胆固醇血症（FH）共识—国际动脉粥样硬化学会
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）10mmol/L
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）8mmol/L-10mmol/L，有一个高危因素
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）5mmol/L（mg/dL）-8mmol/L，有二个高危因素
高危因素包括：
40岁且未接受降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗
男性、吸烟
脂蛋白a（Lp（a））75mmol/L（mg/L）
高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1mmol/L（40mg/dL）
高血压、糖尿病
一级亲属早发冠心病（CVD）（男55；女60）
慢性肾脏疾病
BMI30kg/m2
高胆固醇血症（FH）特殊人群
儿童：
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥5mmol/L或4低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）5+家族史属高度可疑
怀疑纯合子FH（HoFH）应在2岁前确诊、5岁前血液净化（可早至2-3岁，勿晚于8岁）
怀疑杂合子FH（HeFH）应在5-10岁明确，8-10岁启动治疗：LDL-C4mmol/L应启动他汀单药治疗；10岁后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.5mmol/L可联用依折麦布或胆酸螯合剂
目标值3.5mmol/L
育龄女性：
孕前评估、避孕建议、优生建议、孕期密切随访
停药：孕前至少3月、孕期、哺乳期
可采用的治疗：胆酸螯合剂（考来维仑）、血液净化
杂合子FH（HeFH）+冠心病（CHD）或纯合子FH（HoFH）孕期女性应采用血液净化
总结：
疑诊高胆固醇血症（FH）的切入点
LDL-C4.9mmol/L
家族史（排除继发性LDL-C升高，比如说甲减、肾病综合征）
对于杂合子FH（HeFH）：结合家族史、继往史、肌腱黄瘤、角膜弓、以及LDL-C升高的程度进行评分，6-8分以上，就考虑高胆固醇血症（FH），进一步评估脂蛋白a（Lp（a））水平、亚临床动脉粥样硬化负荷，超声运动试验，
早发冠心病（CVD）/高胆固醇血症
肌腱黄瘤/角膜弓
确诊及评估动脉粥样硬化（AS）
启动治疗+家系筛查
密切随访及再评估、基因检测、家系筛查
生活方式指导：饮食、运动、戒烟等
他汀类、脂溶性、水溶性
依折麦布
病例测试
男孩，14岁。因“胸痛3年，乏力3月”入院。10岁出现活动时胸痛、胸闷，休息数分钟可缓解。13岁突发胸痛，持续不缓解，医院诊断为“心肌梗死（AMI）”，阿司匹林、辛伐他汀等药物保守治疗至今。3月前活动耐量明显降低，腹胀，当地考虑“心衰”，为进一步诊治来我院。
特殊病史及家族史：
黄色瘤情况：3岁时发现臂部黄色瘤。
血脂情况：3岁时发现高胆固醇（TC）血症，查TC最高18.6mmol/L，4岁服用辛伐他汀20mgqn一年效果差，TC最低降至17mmol/L，没坚持
家庭情况：父亲TC6.21mmol/L，母亲TC7.17mmol/L。（正常人5.7mmol/L）
体格检查：有手指、脚、前胸、膝盖、臀部、后背黄色瘤
辅助检查：
有一个广泛的ST段的压低的表现，前壁的R波的V1-V4递增不良，心动是过速的
超声心动图：全心增大，以左心房室增大为主（LA46mm，LV74mm）
心脏磁共振成像（MRI）：左心功能不全（EF36%）,左室节段性室壁运动减弱
冠状动脉造影：左主干90%的一个狭窄，右主干80%一个狭窄
初步诊断：家族性高胆固醇血症（纯合子可能性大）
冠状动脉粥样硬化性心脏病
陈旧前壁+下壁心肌梗死
心脏扩大
二、三尖瓣关闭不全
肺动脉高压：被定义为在休息平均肺动脉压大于25毫米汞柱（正常水平10毫米汞柱），或在锻炼期间大于30毫米汞柱（正常水平15毫米汞柱）。肺动脉压力通过右心脏导管检查来确定。
心功能III级
家族性高胆固醇血症（FH）的流行病学：欧洲
杂合子FH（HeFH）：1：
纯合子FH（HoFH）：估测1：
根据最近欧洲人群研究：
杂合子FH（HeFH）：1：（荷兰评分）
1：（基因确诊）
纯合子FH（HoFH）：1：-1：000
目前国际上尚无统一的家族性高胆固醇血症（FH）诊断标准，常用的有SimonBroome标准、DLCN标准、日本标准、美国早期诊断早期预防组织（MakeEarlyDiagnosis-PreventEarlyDeath，MEDPED）标准。其中以DLCN标准应用最为广泛，依据患者的得分分别诊断为：确诊家族性高胆固醇血症（FH）（8分），家族性高胆固醇血症（FH）可能性大（6-8分）、可能的家族性高胆固醇血症（FH）（3-5分）。
家族性高胆固醇血症（FH）的诊断标准
注：DLCN为荷兰临床脂质网络标准：分值8分为确诊家族性高胆固醇血症（FH）、6-8分为家族性高胆固醇血症（FH）可能性大，3-5分为可能的家族性高胆固醇血症（FH）；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，LDLR为低密度脂蛋白受体，ApoB为载脂蛋白B。
家族性高胆固醇血症（FH）总体现状：世界范围内的健康难题
诊断率不足20%，知晓率不到1%，治疗率仅16%，能识别典型家族性高胆固醇血症（FH）患者的心脏专科医生不足30%。
家族性高胆固醇血症（FH）筛查与临床诊断流程：
筛查对象：
（1）早发ASCVD患者
（2）有早发冠心病（CHD）家族史
（3）成人血清LDL-C≥3.8mmol/L，儿童血清LDL-C≥2.9mmol/L
（4）黄色瘤或脂性角膜弓
↓排除继发性高胆固醇血症，进一步咨询病史和体格检查
诊断标准：
成人符合下列3条中2条
（1）未经治疗的血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.7mmol/L
（2）皮肤/腱黄色瘤或脂性角膜弓（45岁）
（3）一级亲属中有家族性高胆固醇血症（FH）或早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者
儿童家族性高胆固醇血症（FH）的诊断标准：
未治疗的血清LDL-C水平≥3.6mmol/L且一级亲属中有家族性高胆固醇血症（FH）患者或早发冠心病（CHD）患者
↓
临床诊断家族性高胆固醇血症（FH）
家族性高胆固醇血症（FH）的治疗
家族性高胆固醇血症（FH）患者的治疗首要目标是控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，根据最新的ESC/EAS指南建议低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗目标定为：
家族性高胆固醇血症（FH）的治疗流程：
最大耐受剂量的强效他汀类药物
↓LDL-C未达标
他汀类药物+依折麦布10mg/d
↓LDL-C未达标
他汀类药物+依折麦布10mg/d+PCSK9抑制剂evolocumab或alirocumab
↓LDL-C未达标
必要时在上述基础上考虑血浆置换
家族性高胆固醇血症（FH）遗传病因学
家族性高胆固醇血症（FH）可分为杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子、双重杂合子4种类型。
FH的遗传学分型：
约70%-95%的FH患者是ApoB-、LDLR、PCSK9这三个基因之一的杂合突变个体。LDLR基因在FH致病突变中的占比最多90%，其中约10%是拷贝数变异（CNV），APOB约5%，PCSK9约1%（PMID:）
家族性高胆固醇血症（FH）致病基因
家族性高胆固醇血症（FH）基因诊断：
不同类型家族性高胆固醇血症（FH）样表型的临床特点与分子基础
目前已有多种突变分析的技术得到应用和发展，其中变性高效液相色谱法（DHPLC）、多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）、基因芯片（CMA）等新技术被逐渐应用于家族性高胆固醇血症（FH）的基因诊断。
家族性高胆固醇血症（FH）遗传诊断与产前诊断流程：
为防止家族性高胆固醇血症患儿的出生，应在遗传咨询的基础上进行产前诊断：
FH先证者→收集遗传与临床信息，筛查基因突变，进行基因型与临床评估（心内科医生与分子生物学家）→采取血标本分离白细胞并抽提外周血gDNA→分子生物学检测（首先集中在最常见的心肌蛋白突变基因LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1，然后是其他基因）→发现致病突变，明确诊断→诊断后的基因评估，家系其他成员携带者检测→提出处理意见和建议（包括劝阻婚姻、避孕、绝育、人工流产、人工授精、积极改善症状等措施）
家族性高胆固醇血症（FH）遗传
明确基因突变的主要意义是为其家系成员的确诊提供分子生物学依据，特别是对后代的早期诊断，同时还有助于产前或植入前遗传学诊断（PGD）。
目前家族性高胆固醇血症（FH）新发突变的比例未知，但认为比较罕见，多遗传自父母。
AD遗传模式患者的父母之一通常是患者，其后代（不分性别）有50%（1/2）风险继承致病突变。
如果父母双方都有家族性高胆固醇血症（FH），每个孩子有50%（1/2）的几率患有家族性高胆固醇血症（FH），25%（1/4）的几率患有纯合子家族性高胆固醇血症（FH），25%的几率没有家族性高胆固醇血症（FH）。
家族性高胆固醇血症（FH）总体现状：世界范围内的健康难题，诊断率不足20%，知晓率不到1%，治疗率仅16%，能识别典型家族性高胆固醇血症（FH）患者的心脏专科医生不足30%。
我国家族性高胆固醇血症（FH）的现状：亟待解决的问题
全国范围内普通人群FH的发病情况？
建立我国家族性高胆固醇血症（FH）队列，建立适合我国家族性高胆固醇血症（FH）的诊断标准（基于我国家族性高胆固醇血症（FH）数据），探索我国家族性高胆固醇血症（FH）的新致病基因、新治疗方法，开展我国家族性高胆固醇血症（FH）宣教：早发现、早诊断、早治疗。
案例分享：
女，3岁。临床表现：手肘、脚踝，膝盖和臀部均有黄色瘤，其兄臀部也发有黄色瘤。
家族史：送检者父母总胆固醇均偏高，其父亲另有LDL-C偏高。
检测结果：
在此次基因检测中，对送检者进行了遗传性高脂血症精选基因包的检测和分析，检测到LDLR基因杂合变异c.***CA(p.D***E)和c.***GA(p.D***N)。验证实验显示这两个变异分别遗传自送检者的母亲和父亲（均为杂合状态）。
这两个罕见错义变异分别在多个相关临床病例中被报道过（PMID:，，）。与变异p.D***E同一氨基酸改变的变异c.***CG已经在临床病例中被报道过（PMID:）。功能实验发现变异p.D***N会影响细胞摄取LDL-C的功能（PMID:）。到目前为止，这两个变异在我们的参考人群基因数据库中没有报道或频率较低。两个变异所在区域是这个蛋白质的重要组成部分，不同物种的氨基酸序列高度保守。计算机辅助分析预测两个变异影响蛋白质结构/功能的可能性均较大。综上所述，结合送检者的临床表现和家族史，依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）变异分类指南（PMID:），这两个变异均为“1类-致病突变”。
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